Formålet med instruksen er at beskrive hvorledes GMP-dokumentation skal udfyldes samt arbejdsgangen i godkendelse af frigivelser af batchjournaler. Vejledningen beskriver endvidere, hvilke skriveredskaber, der skal anvendes ved udfyldelse af dokumentationen.
Denne instruks gælder for alt personale på Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling, Bispebjerg Frederiksberg Hospital, som er en del af produktionen og kvalitetskontrollen af 15O]H2O.
Alle definitioner i kursiv er hentet fra lovbekendtgørelse LBK 1358 af 18.12.2012, om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter. (ref. 1.), samt LBK 1231 af 12.12.2005 om radioaktive lægemidler.(ref. 2)
###TABEL_1###
1. At alle fremstillingsprocesser gennemføres i overensstemmelse med god fremstillingspraksis* for lægemidler og mellemprodukter og i overensstemmelse med tilladelsen til at fremstille eller indføre lægemidler eller mellemprodukter. (ref. 1 § 10).
*Detaljerede retningslinier for god fremstillingspraksis vedrørende lægemidler, mellemprodukter og aktive stoffer er offentliggjort af Europa-Kommissionen i »Regler for Lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab, bind 4«.(ref. 1 § 11).
At der er foretaget kvalitetskontrol:
1. Ved den endelige kvalitetskontrol af det færdige lægemiddel inden frigivelse til salg eller distribution eller anvendelse i klinisk forsøg skal der foretages en vurdering af alle væsentlige oplysninger i batch-dokumentationen såsom produktionsforløb, resultater fra proceskontrollen, analyseresultater, produkternes overensstemmelse med færdigvare-specifikationen samt den færdige pakning.(ref. 1 § 25)
2. Ved frigivelse af lægemidler, der er omfattet af markedsføringstilladelse, skal en sagkyndig person desuden attestere, at disse opfylder de krav, der ligger til grund for tilladelsen. Ved frigivelse af lægemidler til kliniske forsøg skal den sagkyndige person endvidere attestere, at disse opfylder de krav, der ligger til grund for Sundhedsstyrelsens tilladelse til iværksættelse af det pågældende forsøg, jf. § 88, stk.1, i lov om lægemidler.( ref. 1 § 29).
Grundet den korte halveringstid af 15O]H2O er det ikke altid muligt for QP’en at frigive produkterne personligt og dermed attestere, at produktet overholder bekendtgørelsen.
I praksis betyder det derfor, at produktionen og QC i fællesskab har ansvaret for, at det fremstillede lægemiddel, er produceret i henhold til ovenstående bekendtgørelse, herunder kravene om god fremstillingspraksis (GMP).
Frigivelsen er opdelt på følgende måde (ref. 3, annex 3 §39):
1) Betinget frigivelse:
Den person, som udfører kvalitetskontrollen har ansvaret for at frigive batchen forudsat (betinget af), at alle produktspecifikationerne er opfyldt, og at der ikke er tvivl om produktets kvalitet. Ved frigivelsen attesterer han/hun med sin underskrift, at loven er overholdt. Det fremgår af medarbejderens stillingsbeskrivelse om han/hun har kompetence til at frigive produkter, på vegne af QP’en.
I tilfælde af, at det færdige produkt ikke overholder alle gældende specifikationer, skal den sagkyndige eller dennes stedfortræder kontaktes. Den sagkyndige person (QP) er ###NAVN###. Hvis QP’en er bortrejst eller kan ikke træffes telefonisk skal dennes stedfortræder tilkaldes ###NAVN###.
###TABEL_2###
I denne situation må produktet ikke frigives uden attestation fra den sagkyndige person eller dennes stedfortræder.
QP’en eller dennes stedfortræder har altid ansvaret for at vurdere, om lægemidlet på det foreliggende grundlag overholder gældende dansk lovgivning. Hvorvidt attestationen kan klares telefonisk eller om man skal afvente et skriftligt samtykke inden frigivelsen. Vil altid være en “case-by-case” vurdering, som afgøres af QP’en eller dennes stedfortræder.
Det skal dog altid fremgå af batchdokumentationen at QP’en eller dennes stedfortræder har accepteret frigivelsen.
I tilfælde af et OOS resultat følges proceduren `”Vejledning for OOS på analyseresultater.”
2) Endelig frigivelse.
QP er ansvarlig for den endelige frigivelse, for vurdering af batchdokumentationen retrospektivt og for at føre frigivelsesregister, som den sagkyndige person underskriver. Frigivelsesregister opgøres månedsvis og underskrives af QP senest 3 mdr. efter sidste produktionsdag i den pågældende måned. Inden endelig frigivelse skal alle tests som ikke kan udføres inden frigivelsen (til brug) gennemgås.
3) Dokumentation
Alle medarbejdere er ansvarlige for, at den dokumentation som de udarbejder, er korrekt og fuldstændig som beskrevet i denne vejledning.
Produktionen er ansvarlig for at samle batchdokumentationen og sikre, at alle løse bilag forsynes med batchnummer eller anden entydig identifikation, så de til enhver tid kan placeres i den rigtige sammenhæng.
Dokumentation skal udfyldes på følgende måde:
1. Blåt eller sort blæk skal benyttes.
2. Skriv tydeligt og læsbart. Der må aldrig kunne skabes tvivl om, hvad der er noteret. (ref. 3,kap 4, §§4.7-4.9)
3. Noter den faktiske observation. Der må ikke bruges gentagelsestegn.
4. Noter data løbende og i umiddelbar tilslutning til den enkelte arbejdsproces. (ref.3,kap 4, §§4.7-4.9)
5. Alle felter skal udfyldes. Såfremt det vurderes at feltet ikke skal udfyldes med data, skal feltet udfyldes med en streg eller NA (se under Forkortelser i indeværende instruktion). Dette viser at der er taget stilling til at feltet ikke skal udfyldes med data.
6. Uforudsete hændelser og særlige observationer skal altid vurderes og dokumenteres skriftligt (bemærkningsfelt kan bruges). En uforudset hændelse vil altid være en afvigelse, hvis denne afviger fra skrevne procedure, eller fremstillingstilladelsen. Se Vejledning for afvigelser.
7. Der kan skrives forklarende bemærkninger som f.eks.
· Hvis en analyse er gentaget pga. åbenlys analysefejl
· Udprint vedlagt senere, pga. printerproblemer
· Udprint ikke muligt pga. printerproblemer, dog er resultatet set af 2 personer.
Det vil altid være QP’s vurdering om en forklarende bemærkning er tilstrækkelig eller om det skal dokumenteres yderligere i en afvigelse.
8. Anfør dato og signatur.
9. Eventuelle tilføjelser skal altid signeres og dateres, så det fremgår tydeligt hvem der har tilføjet det og hvornår. TF kan benyttes som forkortelse. (se under Forkortelser i indeværende instruktion).
Rettelser:
Rettelser i dokumentation skal foretages på følgende måde (ref. 3,kap 4, §§4.7-4.9):
1. Overstreg det forkerte med en enkelt streg, så det fortsat kan læses. Brug aldrig retteblæk.
2. Anfør det rigtige. Rettelsen skal omfatte hele ord eller tal og må ikke omfatte enkelte bogstaver i ord eller enkelte cifre i tal.
3. Angiv årsagen til rettelsen.
4. Angiv dato og signatur for hvornår rettelsen er foretaget, og hvem der har foretaget den.
Forkortelser:
Der er kun tilladt at anvende forkortelser i dokumentation hvis disse er defineret i en instruktion. Nedenstående forkortelser kan generelt anvendes i al dokumentation.
###TABEL_3###
Tilladte skriveredskaber:
Ved udfyldelse af dokumentationen skal der benyttes skriveredskaber, hvor blækket er dokumentægte og arkivbestandigt og som sikrer at:
1. Det skrevne ikke kan slettes
2. Det skrevne ikke kan falme
3. At det skrevne kan kopieres uden at læsbarheden forringes.
På dokumentet anføres reference til evt. bilag. Alle løse bilag skal forsynes med batchnummer eller anden entydig identifikation, så de til enhver tid kan placeres i den rigtige sammenhæng.
Angivelse af dato og tid
Angivelse af dato skal være tydelig og må ikke kunne forveksles. Datoer skal skrives i rækkefølgen dag/måned/år og kan separeres med enten / (skråstreg) – (bindestreg) eller. (punktum). Dag og måned skal begge bestå af to cifre (alternativt må måned skrives med bogstaver, f. eks 01. jan. 2015). Årstallet kan skrives fuldt ud, så det består at fire cifre (eks. 09.10.2018 eller 09/10-2018), eller det kan bestå af 2 cifre (eks 09/10/18).
Tidsangivelser skrives både med timer og minutter (tt.mm.) f.eks. 12.08, 12:08 eller 1208.
For batchdokumentationen gælder følgende:
1. Fremstillingssedlen skal underskrives af producenten for at attestere at produktionen er forløbet korrekt og efter skrevne retningslinjer. Dette bør normalt ske inden QC finder sted eller kan ske mens QC finder sted. Dette skal dog ske inden frigivelse af produktet. Den person som udfører QC, noterer resultaterne på QC beregningsarket, hvorefter en anden person tjekker at resultaterne er korrekt overført. Produktions og QC arbejdsseddel skal være fuldt udfyldt inden frigivelse af 15O]H2O.
2. Betinget frigivelse af det [15O]H2O sker ved underskrift af den person som har udført kvalitetskontrol på lægemidlet. Frigivelsestidspunkt noteres samtidig.
3. Fremstiller og kontrollant må ikke være samme person, dvs. man må ikke kontrollere en opgave/analyse, som man selv har udført. Fremstiller må gerne kontrollere QC.
Kontrolpunkter for godkendelse af [15O]H2O inden betinget frigivelse:
1. Batchnumre og udløb på de anvendte råvarer kontrolleres
2. Det kontrolleres, at [15O]H2O er fremstillet korrekt
3. Det kontrolleres, at integritetstesten er udført korrekt
4. Det kontrolleres, at alle analyser er udført.
6. Det kontrolleres, at resultaterne på QC beregningsarket er overført korrekt til QC arbejdssedlen og at testresultatet ligger indenfor specifikationen.
Hvis en batch ikke kan frigives noteres "Ikke frigivet” på forsiden af batchjournalen. Årsagen samt evt. opfølgning rapporteres i en afvigelse jf. procedurer herfor.
Dette gælder også for mislykkede produktioner. Så snart der er overført aktivitet betragtes en mislykket produktion som en kassation og skal behandles i en afvigelse jf procedurer herfor.
Ved QP gennemgang af batchjournalen registreres den kasserede batch i Excel ark.
Kontrolpunkter for retrospektiv gennemgang af [15O]H2O af QP:
1. Batchnummer på alle sider.
2. Dato stemmer overens med batchnummer
3. Alle felter er udfyldt korrekt
4. Batchnummer på cyklotron targetmateriale er noteret
5. Analyse overholder specifikationerne
6. Analyseresultater er vedlagt
Den sagkyndige person eller dennes stedfortræder skal tjekke samt autorisere batch dokumentationen retrospektivt (endelig frigivelse). Frigivelsesregister føres på månedsbasis og den sagkyndige person signerer herpå.
Der er oprettet en mappe hvor alle [15O]H2O batch arkiveres. Der er tre faneblade; batch som er frigivet, men mangler endelig godkendelse af QP, batch som er frigivet og godkendt af QP, ikke-frigivet batch.Batchdokumentation arkiveres i kronologisk orden efter batchnummer og gemmes i minimum 5 år efter frigivelsesdatoen. Frigivelsesregister arkiveres fortløbende efter måned og arkiveres i minimum 5 år.
Ved frigivelse af et lægemiddel i al almindelighed gælder følgende:
Den sagkyndige person skal før frigivelse af hver enkelt batch attestere, at batchen er fremstillet i henhold til denne bekendtgørelse (bekendtgørelse LBK 1358 af 18.12.2012, om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter). (ref.1,§ 29).
Kvalitetsansavarlige har i samarbejde med QP ansvar for udarbejdelse og vedligeholdelse af denne instruks.
Den for området ansvarlige kemiker har ansvar for at godkende denne instruks.
Den ansvarlige fysiker har ansvar for at realisere denne instruks.