Formål
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Bilag
Formål
Formålet med denne vejledning er at beskrive GMP-aktiviteter; kvalitetsstyring, produktion og kvalitetskontrol, af 15O]H2O produktionen på Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling, Bispebjerg Frederiksberg Hospital.
Målgrupper og anvendelsesområde
Denne instruks gælder for alt personale på Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling, Bispebjerg Frederiksberg Hospital, som er en del af produktionen og kvalitetskontrollen af 15O]H2O.
Definitioner
GMP- Good Manufactoring Practice. Den del af kvalitetssikringen, som sikrer, at lægemidler og mellemprodukter til stadighed produceres og kontrolleres i overensstemmelse med de kvalitetskrav, der er gældende for lægemidlernes tilsigtede anvendelse.
Fremgangsmåde
Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling
Bispebjerg Hospital
Ebba Lundsvej 44
2400 København NV
Danmark
Telefon numre: ###TELEFON###/###TELEFON### (7:00-16:00) ###NAVN### (Ledende kemiker)
###TELEFON### (7:00-16:00) ###NAVN### (Produktionsansvarlig)
###TELEFON### (8:00-16:00) ###NAVN### (Afdelingsfysiker)
2. Liste over GMP-inspektioner inden for de sidste 10 år
###TABEL_1###
Produkttype: Radioaktivt lægemiddel i form af radioaktivt vand (15O]H2O) til kliniske diagnostiske undersøgelser (injektionsvæske)
Fremstillingen af 15O]H2O foregår på afdelingen ved at anvendes en kortlivet radionuklid (oxygen-15), fremstillet på afdelingens cyklotron. 15O]H2O produceres og anvendes kun til patienter som skannes på afdelingen.
Ansøgning on fremstillingstilladelse af [15O]H2O er godkendt version 2.0 22.09.2022, version 6.0 24.08.2022.
Certificate GMP Compliance of a Manufacturer (02.22.2020) 09.2.BFH.5.7.8
Generel Udleveringstilladelse (24.08.2022) 09.2.BFH.5.7.10
Kvalitetsstyringssystemet er baseret på de GMP-retningslinjer som beskrevet i ”The rules govering medicinal products in the European Union”. Kvalitetsstyringssystemet opretholdes af den sagkyndige person (QP) og den dokumentstyringsansvarlige.
Produktionsenheden er en lille del af Københavns Universitetshospital Bispebjerg Frederiksberg.
Den sagkyndige person (QP) er ansvarlig for frigivelse af alle batch [15O] H2O til human brug. På grund af den korte halveringstid er det nødvendigt at frigive produktet kort efter produktionen, når alle de nødvendige kvalitetskontrolprocedurer (QC) er blevet udført. Derfor er det ikke muligt for QP at være til stede for at frigive produkter. Den ansvarlige for QC er derfor autoriseret til at frigive batch på vegne af QP, forudsat at alle QC-resultater er inden for specifikation, og der er ingen tvivl med hensyn til produktets kvalitet. Myndigheden til at frigive produkter er inkluderet i jobbeskrivelsen for hver enkelt. QP er ansvarlig for retrospektiv kontrol og godkendelse af al batchdokumentation og registrering af alle produkter i et udgivelsesregister, som QP underskriver.
Kontrakt med kontrakttager er tegnet med:
Eurofins BioPharma Product Testing
Ørnebjergvej 1
2600 Glostrup
Eurofins auditeres som minimum hvert tredje år. Sidste udførte audit var 29 august 2023.
Et simpelt kvalitetsrisikostyring system er oprettet indeholdende risikovurdering af produktion af [15O]H2O.
Product Quality Review (PQR) udføres årligt på [ 15O]H2O. PQR sendes til afdelingledelsen for a give dem et overblik over hvordan produktionen er forløbet det forgangene år.
Et organogram kan findes i figur 1. Cyklotronsektionen er ansvarlig for produktion af radionukliden, [15O]O2, som anvendes ved fremstilling af [15O]H2O. Cyklotronsektionen er ikke underlagt GMP. Personalet som indgår i temaet i fremstilling af [15O]H2O er ansvarlig for rutineproduktion, kvalitetskontrol (QC) og kvalitetssikring af produktet. Temaet består af ca 8 personer, samt en sagkyndig person (QP) som hovedsageligt er involveret i kvalitetsstyring / -sikring.
Nøglepersoner
QA-ansvarlig: Sagkyndig person (QP):###NAVN###, Ph.D. (Ledende kemiker)
Ansvar for strålesikkerhed: ###NAVN###, Ph.D. (afdelingsfysiker)
Leder af cyklotronsektionen: ###NAVN###, Ph.D. (afdelingsfysiker)
Produktionsansvarlig og QP-delegeret: ###NAVN###, pH.D. (fysiker)
Kvalitetskontrolansvarlig (QC-ansvarlig): ###NAVN### (Bioanalytiker)
Produktionsenden er placeret på Bispebjerg Hospital (Københavns Universitetshospital), Bispebjerg Bakke 23, København, DK-2400. Laboratorierne og skannerrum er placeret Ebba Lundsvej 44 i kælderniveauet. Cyklotronerne, der bruges til produktion af oxgen-15, er placeret i en betonbunker lige uden for skannerrummet
Fremstillingen af [15O]H2O forgår på en Hidex Radiowater Generator (Hidex RWG). Hiden RWG er en bedside produktionsenhed som er placeret ved siden af skannerne med en overførelsesslange direkte forbundet til patienten. Produktionen af [15O]H2O forgår der for i et uklassefiseret rum, hvor der ingen overvågning er af trykforhold eller antal partikler i lokalet.
Udstyr som anvendes til produktion og kvalitetskontrol af [15O]H2O ses i tabellen nedenfor.
###TABEL_2###
Til produktionen af [15O]H2O anvendes der ingen gas-, trykluft-, vacuum-,vand- og ventilationssystemer.
Elektriske systemer har kun indirekte indflydelse på processen og produktkvaliteten af [15O]H2O og anses derfor som en sekundær forsyning. Det vurderes at det ikke er nødvendigt med en periodisk kvalificering de elektriske systemer.
Rengøring af skannerrummet udføres hver ugedag om aften af dedikeret ansatte, der instrueres i de krævede og godkendte procedurer.
VIP- se afsnit 5 nedenfor
Et elektronisk dokumentationssystem (VIP) bruges til alle instruktioner (SOP'er) samt afdelings kvalitetsstyringspolitik. VIP er det regionale dokumenthåndteringssystem i Region Hovedstaden. Batch-dokumentation gemmes i papirversion og arkiveres i mindst 5 år.
På grund af den korte halveringstid på oxygen-15, fremstilles nuklidet på afdelings cyklotron. Oxygen-15 produceres ved bestråling af targetgas (15N2 (99%) og 16O2 (1%)) i lav energy (7.8 MeV) GENtrace cyclotron. Radioaktivitet overføres som en gas sammen med bæregassen hydrogen igennem en teflonslange til Hidex RWG i scannerrummet. I en 400°C varm ovn dannes [15O]H2O. [15O]H2O fremstilles efter skriftlige procedurer (standardprocedurer) og som enkelt patientdoser. Produktet ledes gennem et 0,22 um sterilt filter før injektion til patienten.
Strålingsbeskyttelse på afdelingen efterlever de internationale regler om strålebeskyttelse. Specifikke nationale principper er beskrevet i "Bekendtgørelse om ioniserende stråling og strålebeskyttelse, bekendtgørelse nr. 84 af 02. februar 2018" og i bekendtgørelse nr. 85 af 02. februar 2018. Alt arbejde med radioaktivitet udføres i en den blyafskærmet Hidex RWG.
På afdelingen fremstilles der kun [15O]H2O. Produktet er en steril, injicerbar væske beregnet til brug som PET-tracere. Produkter anvendes til kliniske diagnostiske undersøgelser.
Generel udleveringstilladelse udstedet af Lægemiddelstyrelsen 24.08.2023
Alle nye fremstillingsprocesser valideres og resultaterne indsendes som en del af ansøgningen til Lægemiddelstyrelsen til human brug. Revalideringsaktiviteter omfatter regelmæssig bioburdentest af [15O]H2O. Ved ændreinger i processen dokumenteres revalidering i en ændringskontrol.
Procesvalideringer afsluttet: d.16.03.21 (20 bolus), 14.10.21 (40 bolus) og 05.07.22 (aktivitet op til 1000 MBq).
Alle udgangsmaterialer og utensilier registreres og får et internt batchnummer. Alle analysecertifikater, der følger med udgangsmaterialer, kontrolleres for overensstemmelse med specifikationen. Alt data er noteret på et modtagelsesdokument til udgangsmateriale. Dokumenterne er underskrevet og arkiveret. Startmaterialer og utensilier leveret af eksterne virksomheder tildeles en to bogstavskode efterfulgt af registreringsdatoen (f.eks. DD-110131 - 31. januar 2011). Startmaterialer, der er fremstillet internt tildeles en kode med tre bogstaver (f.eks. MHP-181009-1). Udgangsmaterialer registreres, når alle modtagelsestest er udført og alle specifikationer er opfyldt. Ethvert udgangsmateriale, der ikke opfylder specifikationerne, kasseres.
Alle frigivelsestest af [15O]H2O udføres på stedet. Radiokemisk renhed bestemmes på IC og test af bakterielle endotoksiner udføres på Nexgen. Andre tests inkluderer pH-måling og visuel inspektion. Mikrobiologiske tests (sterilitet og bioburden), samt ammonium og nitrater udføres af Eurofins i henhold til en skriftligkontrakt. Andre efterfrigivelsestest (bestemmelse halveringstid, radionuklidisk renhed) udføres på stedet.
Ikke relevant
Et afvigelsessystem er oprettet til registrering af fejlede produktionerne, inklusiv en årsagsanalyse.
Alle klager er dokumenteret og hvor relevant er et skriftligt svar sendt.
Håndtering af tilbagekaldelse af produktet er ikke relevant.
Selvinspektion udføres årligt af kvalificeret personale fra andre PET-centre i Danmark udføres ifølge aftale. Se 09.2.BFH5.5.6a Bilag 1 Self Inspection Agreement.
Yderligere (interne) Selvinspektion udføres, hvis og når det skønnes nødvendigt
Figur 1 Organisatorisk diagram.
Figur 2 Plantegning
