Adverse Events, Hud-og Sårafdelingens forskningsenhed

Formålet er at sikre kendskab til terminologien omkring adverse events (AE), samt at registrering og rapportering af adverse events følger protokollen, national lovgivning og GCP.

Tilbage til top

Denne vejledning finder anvendelse ved kliniske forsøg, der er omfattet af Trial Nation. Personale der er involverede i den praktiske udførelse af de kliniske forsøg der er omfattet af vejledningen. Dog skal retningslinjer vedrørende adverse events udstukket af sponsor til enhver tid efterleves.

Tilbage til top

CT-3 - ”Detaljerede retningslinjer for udarbejdelse, verifikation og fremlæggelse af rapporter om hændelser og bivirkninger i forbindelse med kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler”. Meddelelse fra Europa-kommissionen.

Adverse Event (AE) – hændelse. Enhver uønsket hændelse hos en patient eller en forsøgsperson i et klinisk forsøg efter behandling med et lægemiddel – uanset om der er en sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse.

Adverse Reaction (AR) – bivirkning. Enhver uønsket reaktion på et lægemiddel uanset dosis.

Serious Adverse Event (SAE) – Alvorlig hændelse. En hændelse, som enten

• Resulterer i død
• er livstruende
• medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold
• resulterer i betydelig eller vedvarende invaliditet eller uarbejdsdygtighed
• fører til medfødt anomali eller misdannelse
• anden betydende medicinsk hændelse, som kræver medicinsk eller kirurgisk intervention for at forebygge én af ovenstående hændelser

Serious Adverse Reaction (SAR) - Alvorlig bivirkning. Opfylder ovenstående kriterier for en SAE, og hvor der samtidig er en formodet kausal sammenhæng med forsøgslægemidlet.

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) - En uventet alvorlig bivirkning. Dvs. at bivirkningen er uventet i forhold til hvad man der er anført i referencedokumentet (eks. produktresume eller Investigators Brochure).

NOTE: AE og AR kategoriseres som IKKE alvorlige hændelser og bivirkninger, mens SAE, SAR og SUSAR kategoriseres som alvorlige hændelser og bivirkninger! Det er vigtigt for terminologien, at skelne mellem hændelser og bivirkninger og at forstå at AE er den overordnende betegnelse. Se desuden bilag 1 for illustrativ figur.

Development Safety Update Report (DSUR) – Årlig sikkerhedsrapport. Indeholder alle SAR og SUSARs sendes til Lægemiddelstyrelsen og etisk komite. Det er sponsors ansvar at udarbejde denne.

Tilbage til top

1. Registrering af hændelser og bivirkninger

I forbindelse med kliniske forsøg, skal alle AE registreres, med mindre andet er specificeret i protokollen eller hvis AE registreres som endpoint i forsøget. Undtagelser for registrering kræver dog, at oplysninger kan genfindes andetsteds eks. i forsøgspersonens journal.

AE registreres fra tidspunktet for forsøgspersons underskrevne samtykke, og til dennes sidste besøg, med mindre andet er angivet. AE af væsentlig karakter bør dog følges efter forsøgets afslutning eller på anden vis tages hånd om. Investigator er ikke forpligtet til aktivt, at overvåge om forsøgspersonerne rammes af AE, når forsøget er afsluttet. Dog er investigator forpligtet til at orientere sponsor, såfremt investigator får kendskab til hændelser af væsentlig karakter.

AE registreres løbende under forsøget i forbindelse med hver patient besøg. AE omfatter tillige forkølelser, hoste, brækket ben mv., hvor der ikke anses en kausal sammenhæng til lægemidlet. AE registreres for den enkelte forsøgsperson på en AE log i CRF, ofte udleveret af sponsor, hvor der angives følgende:

• Medicinsk term for hændelse (ofte anvendes engelske termer)
• Start (for event) og evt. slut dato (når/hvis denne kendes)
• Sværhedsgrad af hændelsen (mild, moderat, svær)
• Kausalitet (relation til forsøgslægemidlet eller ej)
• Evt. aktion taget i forhold til lægemiddel/device
• Evt. konsekvens for forsøgspersonen
• Dato og initialer for den der registreres AE.

Det er kun investigator der må vurdere sværhedsgrad og kausalitet. Ved ophør af hændelse anføres dato og signatur igen. Såfremt hændelsen er ongoing registreres dette på arket samt dato og signatur. En hændelse som kommer og går, betegnes intermittent, her vil det være tilstrækkeligt, blot at anføre hændelsen én gang.

1.2 Udredning af hændelser/bivirkninger

Opstår der under et forsøg hændelser eller bivirkninger der enten kræver yderligere udredning eller anden behandling, skal investigator træffe beslutning herom. I de tilfælde, hvor det for den enkelte patient vurderes, at der er medicinsk indikation i forbindelse med udredningen af denne, kan der tages ekstra prøver eks. blodprøver, podninger, (biopsi) mv. som følger vanlig praksis på afdelingen. Det er vigtigt, at dette er ud fra et patientsikkerhedshensyn dvs. en lægefaglig vurdering, og ikke en del af en videnskabelig udredning. Lægemiddelstyrelsen mener dog ikke, at en biopsi umiddelbart er en del af dette, da der er tale om et invasivt indgreb.

Hvis der derimod opstilles procedurer for udredning af en observeret hændelse, dvs. systematisk behandling af disse, uden kun at have den enkeltes behov for øje, så er der tale om et protokol amendment, som skal godkendes af både Lægemiddelstyrelsen og videnskabsetisk komite. Dette gælder tillige, hvis sponsor ønsker at bruge de ekstra oplysninger i videnskabeligt øjemed. Sponsor må dog gerne orienteres om resultaterne.

Oversigt om hvad Lægemiddelstyrelsen anser som substantielle amendments, kan findes på deres hjemmeside. Det er dog altid op til sponsor at vurdere, om der er tale om et substantielt amendment eller ej jf. CT-1 afsnit 3.2.

Discontinuation/withdrawn

Der kan opstå situationer, hvor forsøgspersonen har manglende effekt eller hvor symptomerne forværres, så der evt. kræves anden behandling eller situationer hvor forsøgspersonen ikke længere ønsker at få behandling eller deltage i studiet. De kan opdeles i disse situationer, med mindre andet er specificeret i protokollen:

• Discontinuation from treatment: Forsøgspersonen ønsker ikke selv yderligere behandling eller efter investigators skøn, skal overgå til anden behandling. I disse tilfælde kommer forsøgspersonen forsat til de, på forhånd skitserede besøg, men modtager ikke selve forsøgsbehandlingen. Studieprocedurer, som grundet dette ikke længere giver mening at udføre, undlades. Alle AE skal fortsat registreres også hvis forsøgspersonen opstartes i anden behandling.
• Discontinuation from study: Forsøgspersonen afsluttes fra forsøget. Der vil ofte udføres et afsluttende besøg. Forsøgspersonen overgår nu til behandling andetsteds såfremt dette påkræves. Her vil ongoing AE tillige følges.
• Withdrawn: Forsøgspersonen trækker sit samtykke til forsøget tilbage. Der må herefter ikke indsamles yderligere data eller udføres protokolrelaterede procedurer. Tilbagetrækningen berører ikke allerede indsamlede data jf. § 1 i LOV nr 604 af 18. juni 2012 Lov om ændring af lov om videnskabsetisk behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter.

Det vil ofte være op til det kliniske study-team, at udstikke procedurer for hvordan de enkelte situationer skal håndteres, såfremt det ikke er anført i protokollen. Det er vigtigt at gemme korrespondance herom i TMF.

2.1. Trin og tidsfrister for indberetning SAE/SAR

1. Alle SAE/SAR skal indberettes til sponsor hurtigst muligt, dog indenfor 24 timer efter at investigator har fået kendskab til denne, med mindre der er nogle undtagelser i protokollen. Øvrigt forsøgspersonale orienteres tillige.
2. Sponsor bør orienteres både mundtligt og skriftligt, som minimum skriftligt. Sponsor har som regel udarbejdet en formular til formålet, hvor alle relevante oplysninger skal fremgå. OBS investigator skal underskrive SAE-rapporten inden den sendes.
   
   Som udgangspunkt rapporteres data blindede i blindede studier, men investigator har altid ret til/mulighed for at afblinde, såfremt det har betydning for forsøgspersonens sikkerhed at kende oplysningerne om behandlingen.
3. Det er vigtigt, at hændelsen registreres i patientens journal, såfremt det er væsentlig for andre behandlere at være bekendt med det.
    
4. Al korrespondance skal gemmes som dokumentation og mundtlige aftaler bør dokumenteres skriftligt. Korrespondance gemmes i Trial master File (TMF).

5. Der skal desuden tages stilling til, om de øvrige forsøgspersoner skal orienteres. Og evt. hvordan dette gøres (brev, telefonisk, ekstra besøg) og af hvem (investigator, sygeplejerske eller sponsor). Det kan bl.a. være relevant i de situationer skitseret under ”Øvrige hændelser…” nedenfor.

6. I tilfælde af død skal politiet kontaktes, hvis hændelsen medfører uventet død i hjemmet eller på forsøgssite, og skal underrettes om retslægelig obduktion. Der tages kontakt til vagtchefen hos politiet. Tillige skal investigator orientere embedslægen om hændelsen og den planlagte obduktion eller den retslægelige obduktion.
7. Sponsor er ansvarlig for at vurdere om indberetningen kræver øjeblikkelig indberetning til myndighederne (OBS - Dette gælder kun SUSARs). Det er tillige sponsors ansvar at underrette øvrige investigatorer, såfremt der opstår SUSARs under forsøget. Rammes en forsøgsperson af en alvorlig hændelse efter behandlingens afslutning, skal hændelsen indberettes til sponsor, hvis investigator bliver opmærksom på den.

Øvrige oplysninger der kan have indflydelse på forsøgspersonerne

Hvis der under forsøget kommer væsentlige oplysninger om den enkeltes helbredstilstand frem, skal disse og deres praktiske konsekvenser oplyses overfor forsøgspersonen. Det gælder også selv om oplysningerne ikke umiddelbart kan relateres til forskningsprojektets formål, med mindre den enkelte har frabedt sig disse oplysninger.

I de tilfælde hvor der under forsøget gøres observationer, der kan have betydning for den enkelte forsøgsperson eller de øvrige forsøgspersoner, skal sponsor informeres herom. Det er sponsors ansvar at vurdere om karakteren er af sådan en grad, at der skal indhentes fornyet samtykke fra forsøgspersonerne eller om en mundtlig orientering af de enkelte forsøgsdeltagere er tilstrækkelig. Såfremt det findes tilstrækkeligt at informere forsøgspersonerne mundtligt, skal dette dokumenteres i journalen.

I tilfælde af observationer af sikkerhedsmæssig karakter skal sponsor tillige overveje om sundhedsmyndighederne eller øvrige sites skal orienteres samt om en opdatering af Investigators Brochure er påkrævet.

jf. vejledning fra videnskabsetisk komite om Opdatering af informeret samtykke (kap 5.0) er der anført følgende: ”Hvis der under forsøget kommer nye oplysninger frem om effekt, risici, bivirkninger, komplikationer eller ulemper ved forsøget, eller hvis forskningsprojektets forsøgsdesign ændres væsentligt, skal forsøgs­personen informeres om det, og der skal indhentes et fornyet samtykke”.

Der vil her være tale om signifikante fund, der muligvis påvirker/ændrer den enkelte beslutning om at indgå i forsøget. Desuden er følgende tillige beskrevet i CT-3:

Der kan opstå hændelser under et klinisk forsøg, som ikke er omfattet af definitionen af en SUSAR, og derfor ikke er underlagt de indberetningskrav, der gælder for SUSAR'er, selv om de kan have betydning for forsøgspersoners sikkerhed. Eksempler på dette er:

• nye elementer i forbindelse med afviklingen af et forsøg eller udviklingen af et testpræparat, som vil kunne udgøre en risiko for forsøgspersoner, f.eks.:
• en alvorlig bivirkning, som kan forbindes med forsøgsprocedurerne, og som kan ændre forsøgets afvikling

Disse hændelser/observationer skal ikke indberettes som SUSAR'er, men andre tiltag kan være nødvendige, f.eks.:

• nødsikkerhedsforanstaltninger og underretning herom (artikel 10, litra b), i direktiv 2001/20/EF, se også afsnit 3.9 i retningslinjer CT-1)
• væsentlige ændringer (artikel 10, litra a), i direktiv 2001/20/EF, se også afsnit 3.7 i retningslinjer CT-1) eller
• afbrydelse af forsøget (artikel 10, litra c), i direktiv 2001/20/EF, se også afsnit 4.2.2 i retningslinjer CT-1).

• Investigator skal derfor kun afblinde behandlingstildelingen under et klinisk forsøg, hvis dette har betydning for forsøgspersonens sikkerhed.

Det anbefales desuden, at sponsor informerer den nationale kompetente myndighed og den etiske komité om sikkerhedsspørgsmål, som vil kunne indebære en væsentlig ændring af den gældende vurdering af fordele og risici ved et testpræparat, men som ikke er omfattet af ovennævnte tiltag.

3. Graviditet

Mange kommercielle sponsorer ønsker at få kendskab til, hvis en forsøgsperson eller partner til en forsøgsperson bliver gravid under forsøget samt følge udfaldet af graviditeten. Da det kan ende med at være en SAE. Sponsor har ofte udarbejdet en særskilt formular der skal anvendes.

4. Årlig sikkerhedsrapport (DSUR)

En gang årligt er sponsor ansvarlig for at indberette alle SAR og SUSARs til myndighederne, sammen men en kort rapport over forsøgspersonernes sikkerhed. Tillige skal alle AE efter forsøget afslutning uploades til en EU database (Clinical trial register) af sponsor.

 
5. Forsikring af forsøgspersoner

Alle forsøgspersoner er dækket af Patienterstatningen på lige fod med patienter indlagt på et hospital. Som udgangspunkt dækkes kun fysisk skade. Erstatningen ydes kun for bivirkninger, der er værre end, hvad man med rimelighed må forvente. Herudover kan erstatningen nedsættes eller helt bortfalde, hvis forsøgspersonen forsætligt eller groft uagtsomt har medvirket til skaden.

Investigator anmelder hændelsen til Patienterstatningen. Juristerne på hospitalet eller Region H kan være behjælpelige med at undersøge forsikringsspørgsmål i forhold til forsøgspersoner.

Hvis journalnotater skal sendes til et forsikringssel­skab, skal dette godkendes af investigator og dokumenteres i journalen.

Udgangspunktet er, at ansvaret er delt mellem forskningsenheden/PI og sponsor. Forskningsenheden/PI har ansvaret for fejlbehandling og ansvarspådragende adfærd, og sponsor har ansvar for øvrige forhold. Vær dog opmærksom på kontrakten mellem forsøgscentret og sponsor, idet parterne i kontrakten har mulighed for at fordele og definere ansvaret. Protokollen indeholder et afsnit, hvor forsøgspersonernes forsikring er beskrevet. Det vil være en god ide at være opmærksom på dette ved hvert enkelt forsøg.

Tilbage til top

Primær investigator (PI) har det overordnede ansvar for at hændelser og bivirkninger registreres og rapporteres som beskrevet ovenfor. Det er tillige investigators ansvar, at stå for den lægefaglige vurdering i forbindelse med hændelser og bivirkninger. Øvrigt personale i forskningsenheden bistår med hjælp til udarbejdelse af dokumenter rettidigt og er ansvarlige for at dokumentationen gemmes i TMF.

Vejledningen er udarbejdet med sparring fra GCP-enheden ved Bispebjerg hospital.

Tilbage til top

ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice.
http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/effic acy-single/article/good-clinical-practice.html

Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1)
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:C:2010:082: 0001:0019:EN:PDF

CT-3 Europa Kommisionen
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2011_c172_01/2011_c172 _01_da.pdf

Retsinformation.dk. Bekendtgørelse om kliniske forsøg med lægemidler på mennesker. Lov nr. 295 af 26/04/2004. [Internet]. Indenrigs- og Sundhedsministeriet.
https://www.retsi nformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=9891

Retsinformation.dk. Bekendtgørelse om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker. BEK.nr. 744 af 29/06/2006.
https://www.ret sinformation.dk/forms/R0710.aspx?id=152402

Lægemiddelstyrelsen vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker kap. 12
https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/godkendelse/kliniske-forsoeg/ansoegning-om-kliniske-laegemiddelforsoeg-med-mennesker/ 

Patienterstatningen
http://www.pebl.dk

Forsikringer, klager- og erstatningsmuligheder. Lægemiddelindustriforeningen (LIF).
https://www.ft.dk/samling/20061/almdel/uvt/bilag/252/396823.pdf

Tilbage til top

Figur 1. Adverse Events.docx

Tilbage til top