Målgruppe

Læger på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital.

Anvendelsesområde

Voksne patienter indlagt i ikke-hæmatologisk regi, hvor hæmofagocytose (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) enten mistænkes eller er konstateret.

Primær HLH (familiær HLH) er forårsaget af flere genmutationer ofte knyttet til diverse immundefekt syndromer og præsenterer sig hyppigst hos børn eller diagnosticeres ifm. genetisk udredning af familiemedlemmer. Primær HLH er ikke omfattet af denne instruks.

Denne instruks omhandler sekundær HLH (også kaldet sporadisk, erhvervet, adult), hvilket er HLH hos en patient uden kendt familiær mutation og som typisk har en oplagt ‘trigger’. Hos voksne med sekundær HLH udløses tilstanden hyppigst af viral infektion og/eller underliggende hæmatologisk sygdom.

Macrophage activation syndrome (MAS) er meget lig sekundær HLH, og ses hos patienter med underliggende reumatologisk sygdom (hos voksne typisk SLE, Stills sygdom, reumatoid artrit, og vasculitis).

Klinik

HLH er et livstruende klinisk syndrom udløst af en række tilgrundliggende sygdomstilstande, forårsagende ophør af effektiv nedregulering af aktiverede NK- og CD8+ T-celler, resulterende i ekstrem makrofag-aktivering, cytokinstorm, og ultimativt hyperinflammation og vævsdestruktion.

Det kliniske billede er ofte labilt og kan progrediere over ganske få dage. Ubehandlet resulterer HLH stort set altid i død, typisk indenfor få uger til måneder. Selv med optimal behandling ligger mortaliteten på omkring 50%, afhængig af subtype og udløsende årsag.

HLH præsenterer sig som en febril sygdom associeret med multipel organ involvering, og kan påvirke ethvert organsystem i kroppen.

HLH simulerer en række hyppige tilstande der forårsager feber, pancytopeni, leverpåvirkning og/eller neurologisk forstyrrelse, herunder septisk shock, feber uden kendt årsag, hepatitis og encephalitis - og det er vigtigt at holde for øje at HLH ligeledes kan udvikles i association til mange af de differentialdiagnostiske tilstande.

Bemærk:

Cytopeni, et meget højt ferritin niveau og leverpåvirkning kan hjælpe til at adskille HLH fra dets differentialdiagnoser
Hyppigheden af leverpåvirkning ved HLH er så høj, at fravær af leverpåvirkning bør lede til, at man søger en anden forklaring end HLH
Et meget højt serum ferritin niveau (> 3000) er typisk ved HLH, men sensitiviteten og specificiteten er er lav
Ulig HLH, som ofte udløses af virale infektioner, ses sepsis typisk ifm. bakterielle eller fungale infektioner (HLH mistanke kan rejses ved dyrkningsneg. sepsis)
Ferritin stiger ofte ved svære infektioner, men typisk vil elevationen være mere statisk – ved HLH ses derimod typisk en nær eksponentiel ferritin stigning

Hyppigste HLH symptomer, sensitivitet, og deres årsag

Kilde: Lancet. 2014;383(9927):1503–1516.

Feber (95%): Høj koncentration af IL-1 and IL-2
Splenomegali (89%): Makrofag and T-cell proliferation og infiltration
Hepatomegali, transaminaseforhøjelse og hyperbilirubinæmi (?%): lymfocyt- og histiocyt organ infiltration
Cytopeni (92%): Cytokin-medieret inflammation (især TNF- og IFN) samt direkte forårsaget af hæmofagocytose
Hyperferritinæmi (94%): IL-1 forårsager ferritin depot frigivelse, særligt fra makrofager, desuden menes ferritin at akkumulere grundet makrofag scavenging af heme frigivet sekundært til autofagi og ferroptose
Hypertriglyceridæmi (90%): TNF-inhibering af lipoprotein lipase resulterende i nedsat hydrolysering af triglycerider til muskler og fedtvæv
Hypofibrinogenæmi (90%): led i generaliseret koagolopati
Forhøjet interleukin-2 receptor alpha (97%) og CD163 (?%): reflekterer aktivering og klon-ekspansion af henholdsvis T celler og makrofager
Hæmofagocytose (82%): Trods navnet HLH er hæmofagocytose (hemo-phagocytosis = eating of blood cells) hverken specifikt eller nødvendigt for HLH diagnosen, og kan ofte først detekteres sent i sygdomsforløbet

Det understreges at HLH patienter ofte først (for) sent i forløbet opfylder de klassiske diagnostiske kriterier for HLH, hvorfor man udredningsmæssigt i klinikken tillige kan støtte sig til de modificerede diagnostiske kriterier, samt udregning af en HScore, der estimerer sandsynligheden for HLH i procent.

Diagnose

Histiocyte Society’s HLH-2004 diagnostic criteria

Kilde: Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124–131

Opfyldt, enten ved genetisk påvist tilstand associeret med HLH eller hvis nedenstående kriterier er opfyldt:

###TABEL_1###

HScore for Reactive Hemophagocytic Syndrome

Kilde: Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–2620.

Webbaserede værktøjer kan findes på mdcalc.com og qxmd.com.

Modificerede diagnostiske kriterier

Kilde: Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;127-31.

Opfyldt, enten ved genetisk påvist HLH eller X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) eller hvis nedenstående kriterier er opfyldt:

###TABEL_2###

Udredning

Da det kliniske billede ved HLH ofte er labilt og kan progrediere over ganske få dage, og afklaring af evt. underliggende disposition til HLH er essentielt for prognosen, bør rapid gennemførelse og analyse af diverse planlagte blodprøver, scanninger, biopsier mm. prioriteres højt.

Da hæmatologisk sygdom er en hyppig HLH ’trigger’ og differentialdiagnose bør der up-front konfereres med hæmatolog mhp. input håndtering og videre udredningsplan.
Da diverse infektioner kan ’trigge’ eller ’drive’ HLH, samt udgøre en differentialdiagnose, bør patienten undergå grundig anamnestisk gennemgang, inkl. familiære dispositioner, præeksisterende immunaffektion, rejseanamnese, samt eksponering for latente kroniske infektioner.
Se i øvrigt bilag for liste over hyppigste infektiøse HLH-triggere.
Da sekundær HLH ofte imiterer symptombilledet ved hepatitis eller encephalitis, bør der ved mindste tegn til cerebral- eller leverpåvirkning konfereres med hhv. neurolog og hepatolog mhp. input til håndtering og videre udredningsplan.

Up front tages ved HLH mistanke:

Komplet blodbillede, inklusiv daglig kvantificeret s-ferritin (aftales telefonisk med klinisk biokemisk)
DIC prøver, nyretal (inkl. urat) og levertal samt serum triglycerid
CRP, PCT, samt sIL-2R og s-CD163
Bloddyrkning, urindyrkning, halspodning/ekspektorat/trakealsekret (udvidet virus, atypisk pneumoni, dyrkning), LUT/PUT
Knoglemarvsbiopsi (overvej tillige dyrkning og PCR for mikrobiologiske agens)
Lumbalpunktur (inkl. intrathecal antistofsyntese)
Serologi og PCR for EBV, CMV, HIV og evt. viral hepatit samt HSV
Billedundersøgelser:
- CT hals-, thorax-, abdomen (obs. infektion / obs. malignitet)
- PET CT (obs. malignitet, mhp. afklare mulighed for biopsitagning)

Desuden kan der iht. organdysfunktion suppleres med eksempelvis:

UL abdomen (obs. organomegali og vurdering af leverforhold)
MR cerebrum (ved tegn til encephalit)
TTE/TEE (obs. hjertesvigt og endokardit ved hypotension og feber)

Så snart scanninger foreligger, bør ekstensiv biopsitagning planlægges og gennemføres uden forsinkelse, særligt taget i betragtning af at de patologiske analyse ofte er særdeles tidskrævende.

Monitorering i udredningsfasen

Patienter obs. HLH bør regnes som i særdeles høj risiko for pludselig klinisk forværring, hvorfor udredning bør foregå under indlæggelse. Blodprøver mhp. vurdering af organfunktion samt kvantificeret ferritin bør tages dagligt.

Patienter med sekundær HLH bør regnes som funktionelt svært immunsupprimerede, hvorfor bredt profylaktisk antibiotisk dække for bakterier, svampe og herpes bør overvejes. Ligeledes bør serologi og PCR for EBV, CMV, viral hepatit samt HSV ofte gentages i forløbet, idet reaktivering af latente kroniske infektioner hyppigt ses.

Så længe en patient med formodet HLH er klinisk stabil, med stabil organfunktion og uden hastigt stigende ferritin kan pt. undergå fortsat diagnostisk udredning – men ved evt. skred ift. ovenstående bør pt. promte konfereres med hæmatologer på ny mhp. vurdering af behov for opstart af immunosuppressiv behandling og overflytning til hæmatologisk regi.

Referencer

Bilag

Hyppigste infektiøse HLH

Kilde: Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014;383(9927):1503–1516.

###TABEL_3###