Genveje
CMV-relateret sygdom eller CMV som ”by-stander”
Case definition for CMV-sygdom
Algoritme for brug af CMV-serologi og PCR
Vurdering af tegn på behandlingskrævende CMV infektion
Fortolkning af positiv BAL CMV PCR
Dosering ved nedsat nyrefunktion
Behandlingsrefraktær CMV-infektion og resistens
Formål
At give læger i infektionsmedicinsk afdeling et redskab for at ensartet håndtere CMV infektion og CMV-sygdom hos kritisk syge patienter, som ikke er transplanterede, men som enten er immunsupprimerede på anden baggrund (f.eks. grundet immun supprimerende behandling eller HIV infektion med lavt CD4 celletal) eller er immunkompetente men kritisk syge (f.eks. indlagte på ITA). Da der er sparsomt med data på disse patienter, er vejledningen primært baseret på erfaringer fra de organ- og knoglemarvstransplanterede patienter, hvor der er mere evidens baseret erfaring.
Baggrund
Cytomegalovirus (CMV) er et DNA-virus tilhørende herpesvirus familien. Ligesom andre herpesvira har CMV evnen til at etablere latent infektion med mulig reaktivering efter overstået primær infektion1.
CMV er en hyppig infektion, og hos immunkompetente individer har den oftest et mildt mononukleose lignende forløb ved primær infektion2.
Reaktivering forekommer oftest i forbindelse med høj alder eller anden sygdom og er typisk mildere1.
Blandt immunsupprimerede
- organ- eller knoglemarvstransplanterede
- personer med HIV med lavt CD4 celletal
- patienter med maligne lidelser i kemoterapi
- patienter med immunmodulerende behandling (f.eks.pga sklerose inflammatorisk tarmsygdom eller reumatologisk lidelse)
kan CMV infektion have et fulminant og fatalt forløb med viræmi og invasiv organ sygdom, især hvis der er tale om primærinfektion 3-5.
Der er også forskning der tyder på, at CMV er et problem hos kritisk syge patienter under intensiv behandling, hvor der oftest er tale om reaktivering 6-9. De fleste studier på denne patientgruppe tyder på en sammenhæng mellem CMV-reaktivering og forlænget indlæggelse, mortalitet, andre nosokomielle infektioner samt øget varighed af mekanisk ventilation6, 8, 9. Der foreligger dog aktuelt ingen empirisk evidens for at antiviral profylakse eller terapi skulle forbedre outcome for denne gruppe af kritisk syge patienter.
Diagnostik
Antistoffer og PCR
- Serologisk undersøgelse med CMV specifikke antistoffer (IgM/IgG) bruges til at screene for primær infektion eller reaktivering af latent infektion.
- Antistoffer har ingen plads i graduering af sygdomsgrad eller monitorering af aktiv infektion; her bruges i stedet CMV virus mængden bestemt ved PCR 10.
CMV-relateret sygdom eller CMV som ”by-stander”
- Den kliniske udfordring er at afgøre, hvornår symptomerne skyldes CMV og hvornår CMV blot er en ”by-stander”.
- Som regel gælder, at CMV-sygdom korrelerer godt med høje CMV viral loads målt ved PCR i fuldblod og plasma.
- Cut-off afhænger af hvilket PCR kit der bliver brugt.
- CMV kolitis, retinitis og -pneumoni er dog beskrevet som kompartmentaliseret sygdom med samtidig lav/negativ CMV PCR værdi i blodet hos transplanterede og personer med HIV 11. Hvorvidt dette også er muligt blandt kritisk syge patienter, vides ikke, men det er formentlig sjældent.
- Blandt kritisk syge immunkompetente patienter er det uvist hvilken CMV tærskelværdi prædikterer uønskede outcomes samt om intervention i form af antiviral behandling ændrer udgangen7.
Case definition for CMV-sygdom
Case definition af de forskellige kliniske fænotyper af CMV sygdom (adapteret fra12).
###TABEL_1###Algoritme for brug af CMV-serologi og PCR
Vurdering af tegn på behandlingskrævende CMV infektion
###TABEL_2###
Fortolkning af positiv BAL CMV PCR
Hvis der er foretaget (kvalitativ) CMV PCR på BAL væske, og denne udkommer positiv:
- Supplér med kvantitativ plasma PCR.
- Hvis der mistænkes CMV pneumoni (understøttes af lungebiopsi med CMV-patologi + relevante symptomer) skal pt behandles med i.v. ganciclovir. Hos en ikke lungetransplanteret patient vil dette typisk hænge sammen med høje viral load i plasma PCR.
- Husk ekspektorat til D+R, da coinfektioner er hyppigt.
Behandling
Behandlingsvalg
Baseret på guidelines i MATCH programmet for solid-organ transplanterede.
Prioriteret brug af antivirale midler til profylakse og behandling af CMV-infektion og sygdom, med angivelse af doser til en patient med eGFR >70 mL/min.
###TABEL_3###
Dosering ved nedsat nyrefunktion
Dosis reduktion ved påvirket nyrefunktion baseret på eGFR.
###TABEL_4###
Kontrol under behandling
Under pågående behandling monitoreres som minimum med ugentlige leukocytter+ diff, kreatinin og eGFR.
Foscavir kan også give elektrolyt derangement, hvorfor dette også skal overvåges.
Behandlingsvarighed
Baseret på guidelines samt aktuelle behandlingsalgoritme for CMV-infektion og sygdom blandt solid-organ transplanterede, foreslås valganciclovir i behandlingsdosis justeret for eGFR indtil 2 konsekutive negative CMV PCR med minimum 1 dags mellemrum*
Herefter sekundær valganciclovir profylakse i totalt 4 uger regnet efter den første af de negative CMV PCR. Når sekundær profylakse er afsluttet kontrolleres CMV PCR igen.
*Hos HIV-inficerede er behandlingslængden, afhængig af lokalisation, sværhedsgrad og respons, fra 2-3 uger ved f.eks. retinitis og 3-6 uger ved eosphagitis/colitis (se EACS guidelines)
Herefter sekundær profylakse indtil inaktivitet i læsioner CD4 celletal > 100 og umålelig HIV-RNA > 3 måneder.
Behandlingsrefraktær CMV-infektion og resistens
Behandlingssvigt og/eller resistens er relativt sjældent13, og ses især ved langvarig behandling med suboptimal dosering (typisk når der råder usikkerhed ved dosering af patienter med nyrepåvirkning). Behandlingssvigt bør mistænkes hvis:
- der ikke er et fald i CMV DNA efter >2 ugers behandling i terapeutiske doser og fuld compliance
ELLER
- Aktiv CMV-replikation >4 uger på trods af fuld behandling
Resistens mod valganciclovir findes primært sted i genet for UL97 kinasen, hvorfor denne kan undersøges med Sanger sekventering eller next generation sequencing. Dette kan gøres på RH KMA.
UL54 DNA polymerasen er nødvendig i omsætningen af både valganciclovir, foscavir og cidofovir, hvorfor mutationer her kan give multiresistens. Disse mutationer er heldigvis mere sjældne, og undersøges ikke rutinemæssigt med mindre der er stærk klinisk mistanke.
Referencer
- Sinclair,J. & Sissons,P. Latency and reactivation of human cytomegalovirus. J. Gen. Virol. 87, 1763-1779 (2006).
- Wreghitt,T.G., Teare,E.L., Sule,O., Devi,R., & Rice,P. Cytomegalovirus infection in immunocompetent patients. Clin. Infect. Dis. 37, 1603-1606 (2003).
- Drew,W.L. Cytomegalovirus infection in patients with AIDS. Clin. Infect. Dis. 14, 608-615 (1992).
- da Cunha-Bang,C. et al. Factors associated with the development of cytomegalovirus infection following solid organ transplantation. Scand. J. Infect. Dis. 43, 360-365 (2011).
- Atabani,S.F. et al. Cytomegalovirus replication kinetics in solid organ transplant recipients managed by preemptive therapy. Am. J. Transplant. 12, 2457-2464 (2012).
- Limaye,A.P. et al. Cytomegalovirus reactivation in critically ill immunocompetent patients. JAMA 300, 413-422 (2008).
- Imlay,H. & Limaye,A.P. Current Understanding of Cytomegalovirus Reactivation in Critical Illness. J. Infect. Dis. 221, S94-S102 (2020).
- Limaye,A.P. et al. Effect of Ganciclovir on IL-6 Levels Among Cytomegalovirus-Seropositive Adults With Critical Illness: A Randomized Clinical Trial. JAMA 318, 731-740 (2017).
- Cowley,N.J. et al. Safety and Efficacy of Antiviral Therapy for Prevention of Cytomegalovirus Reactivation in Immunocompetent Critically Ill Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 177, 774-783 (2017).
- Kotton,C.N. et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation. Transplantation(2018).
- Lodding,I.P. et al. Cytomegalovirus (CMV) Disease Despite Weekly Preemptive CMV Strategy for Recipients of Solid Organ and Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Open. Forum Infect. Dis. 5, (2018).
- Ljungman,P. et al. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin. Infect. Dis. 64, 87-91 (2017).
- Chemaly,R.F. et al. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin. Infect. Dis.(2018).