At understøtte ensartet udredning og behandling af patienter med kronisk hepatitis C til sikring af en ensartet høj faglig kvalitet på baggrund af foreliggende evidens.
Denne instruks er identisk med den Regionale vejledning for diagnostik og behandling af hepatitis C, men med lokale tilføjelser i mht elastiografi måling og behandlingsmål.
Baggrund og forekomst
Globalt er hepatitis C infektion en af de hyppigste årsager til udvikling af kronisk leversygdom med en estimeret forekomst hos 57 mill. individer i verden, hvoraf mange er uvidende om at være smittet.
WHO har sat som mål, at alle lande har reduceret antal af nye tilfælde med 90% og dødeligheden med 65% for hepatitis C patienter i 2030, 90% skal være diagnosticeret og 80% behandlet. Danmark har tilsluttet sig dette mål og siden november 2018 har alle patienter kunnet tilbydes antiviral behandling uanset sygdomsstadie.
Forekomsten af hepatitis C i Danmark var per 1. januar 2017 estimeret til 9.975 personer, svarende til 0,2% af den voksne befolkning. Siden dette er alle diagnosticerede patienter kontaktet og næsten alle tilknyttet ambulatorierne behandlet og helbredt (>4000). Forekomsten i 2022 estimeres til ca 3000 (0,06%)
Quick-guide
Diagnostik af patienter med kronisk viral hepatitis C
Da Danmark er et lav incidens område for Hepatitis C er der ikke indikation for generel screening. Sundhedsstyrelsen anbefaler risikobaseret screening af personer med øget risiko eller sårbarhed for HCV-infektion.:
Følgende personer bør undersøges for hepatitis C:
For dialyse- og HIV-inficerede patienter med kompromitteret immunsystem kan antistoftesten være negativ trods kronisk infektion. Ved påvirkede levertal og negativ HCV-antistoffer (anti-HCV) bør disse patientgrupper derfor undersøges for HCV-RNA. Personer, som lever i et monogamt forhold med en HCV inficeret partner, har lille risiko for smitte, hvorimod personer med vekslende seksualpartnere har en øget risiko, specielt mænd der har sex med mænd. Disse bør alle tilbydes test for hepatitis C.
Der testes for HCV antistoffer (anti-HCV), ved positivt resultat undersøges med PCR for tilstedeværelse af virus (HCV-RNA). Hos patienter, der testes i fremskudte ambulatorier, stofbehandlingscentre og lignende hvor der ikke er adgang til laborant kan undersøgelse for HCV-RNA foretages ved Dried Blood Spot test (DBS) hvor kapillærblod fra finger tørres på filterpapir og fremsendes med post til senere laboratorieanalyse. Følsomheden af HCV-RNA ved DBS er lidt lavere end ved veneblods analyse, men dette er ikke klinisk betydende hos ubehandlede patienter.
Karakteristik af patienter med viral hepatitis C
Naturforløb: Efter infektion med hepatitis C kan ses akut hepatitis C, men der ses et subklinisk eller helt asymptomatisk forløb hos op mod 75% af smittede. Inkubationstiden varierer fra 2-12 uger, ved symptomgivende sygdom typisk positiv HCV-RNA 2 uger efter symptom debut. Der er meget sjældent beskrevet progression til fulminant hepatitis. Symptomgivende infektioner medfører mindre hyppigt kronisk infektion end subkliniske.
Kronisk hepatitis C defineres ved tilstedeværelse af HCV-RNA i blodet i mere end 6 måneder. Hos patienter uden kendt eksposition indenfor de sidste 6 måneder betragtes fund af positiv HCV-RNA som kronisk infektion. Kronisk hepatitis C er hos de fleste en symptomfattig tilstand. Sygdommens alvorlighed relaterer sig til udvikling af fibrose og på sigt levercirrose. Graden og hastighed af fibroseudvikling varierer betydeligt. Talrige risikofaktorer for progredieret fibrose udvikling er identificeret og inkluderer alder, mandligt køn, alkoholforbrug over 50g/dag, overvægt, insulin resistens, type 2 diabetes mellitus, co-infektion med viral hepatitis B eller HIV infektion.
En række ekstra hepatiske manifestationer af HCV-infektionen er beskrevet og af betydning for morbiditet og prognose. Cryoglobulinæmi kan detekteres hos op mod 30% af HCV inficerede, med er kun symptomatisk hos ca. 5% som multiorgan vasculititis. Derudover ses membranøs glomerolonefritis, lichen planum, Sjøgrens sygdom, og non-Hodgkin lymfom med betydelig øget forekomst hos HCV-inficerede. De mest almindelige ekstrahepatiske manifestation af HCV-sygdom er TDM2 (15%) og depression (26%). Diabetes er associeret til HCV-genotype 3, hvor virus replikation påvirker lipidmetabolisme i leveren resulterende i insulin resistens og øget forekomst af metabolisk syndrom. Den øgede depressionsforekomst er af blandet og mere uklar genese, beskrevet med såvel direkte som indirekte virus relaterede årsager på CNS-funktion.
Der anbefales biokemisk testning forud for antiviral behandling med henblik på vurdering af lever- og nyrefunktion. Der bør måles creatinin, elektrolytter, hæmoglobin, trombocyttal, ALAT, ASAT, bilirubin, basisk fosfatase, koagulationsfaktor II, VII og X eller INR, albumin, samt alfa-føtoprotein. På baggrund af dette udregnes FIB-4. HCV-RNA og HCV genotype bestemmelse anbefales men kan eventuelt udelades ved situationer med vanskelige blodprøve muligheder. For prognostisk gradering af patienter med cirrose anbefales Child-Pugh score.
Udredning af leverfibrose ved kronisk hepatitis C har til formål at identificere avanceret fibrose og cirrose forud for antiviral behandling og dermed identificere patienter med øget risiko for udvikling af hepatocellulært carcinom (HCC). Efter succesfuld antiviral behandling med opnåelse af sustained virological response (SVR) vil patienter med avanceret fibrose og cirrose have en reduceret, men ikke en elimineret risiko for HCCudvikling. Der er derfor fortsat behov for screening for HCC samt vurdering af andre komplikationer ved levercirrose også efter antiviral behandling.
Baseret på disse anbefalinger kategoriseres fibrose ved hepatitis C således:
Behandling af kronisk hepatitis C
Formålet med behandlingen af kronisk hepatitis C er at forhindre udvikling af cirrose og HCC ved at fjerne den tilgrundliggende virale årsag. En succesfuld behandling defineres som opnåelse af et vedvarende fravær af HCV-RNA og helbredelse af kronisk hepatitis C defineres som fravær at HCV-RNA I blodet 12 uger efter endt behandling (SVR- sustained virological response). Patienter uden cirrose, som opnår SVR, kan afsluttes efter dokumenteret helbredelse. Akut hepatitis C anbefales behandlet efter samme principper som nedenfor anvist for at forebygge spredning til kontakter ved hurtig behandling.
Indikation for behandling (A1): Behandling tilbydes til alle patienter med kronisk hepatitis C.
En stor del af behandlingerne gennemføres aktuelt hos patienter med nedsat komplians og i rammer uden for traditionel hospitalsbaseret ambulatorievirksomhed. Hos disse er simple udrednings og behandlings regimer afgørende.
Siden sidste guideline er der publiceret store real life studier og metaanalyser som bekræfter >95% SVR for alle de godkendte regimer, incl 8 ugers Glecaprevir /Pibrentasvir til kompenseret cirrose uanset genotype. Generelt vurderes det, at der nu er god dokumentation for de anvendte regimer, og nye studier vil næppe ændre dette. Det er stadigt muligt at der vil kunne opnås lignende gode resultater med kortere behandling – specielt for 12 ugers regimer, men datagrundlaget er stadig for spinkelt til at vurdere dette. Endvidere er det fortsat uafklaret om mindre hyppige subgenotyper, specielt indenfor genotype 4-6 har betydende resistens mod de anbefalede regimer. Endelig er der fortsat kun begrænsede erfaringer med behandling efter svigt af første direkte aktive antivirale lægemiddel (DAA). For dokumentation henvises til Medicinrådets behandlingsvejledning.
I tidligere guidelines var rekommandationer opdelt efter om patienterne havde svigtet på tidligere interferonbaseret behandling. I praksis er alle patienter med svigt på interferonsvigt nu genbehandlet og helbredt. Den nuværende guideline gælder kun for naive patienter. For tidligere interferonbehandlede patienter henvises til internationale guidelines. Desuden er opdelingen mellem Child-Pugh score A og non-cirrotiske patienter ophævet da disse kan behandles med samme midler. For patienter med Child-Pugh score B-C (dekompenseret cirrose) kan disse anbefalinger ikke bruges – se separat afsnit.
Det anbefales generelt, at man forud for start af antiviral behandling undersøger for forekomst af eventuelle interaktioner til andre lægemidler på www.hep-druginteractions.org.
Biokemisk kontrol under behandling er ikke nødvendigt for ukomplicerede patienter uden fibrose. For patienter med fremskreden leversygdom, betydende co-morbiditet eller nedsat komplians kan (tæt) kontrol under behandling være nødvendig.
Følgende regimer anbefales til ubehandlede patienter med alle grader af fibrose inklusiv Child-Pugh A cirrose:
###TABEL_1###
Patienter co-inficerede med HIV responderer lige så godt på behandling med antivirale midler som ikke-HIV inficerede og er således ikke en gruppe, som er vanskelig at behandle (46). Der er dog betydende interaktion med en del antiretrovirale midler, så at regimerne må tilpasses, og det anbefales at konsultere www.hep-druginteractions.org.
Personer som injicerer stoffer er en sårbar gruppe med færre ressourcer til at gennemføre udredning og behandling i hospitals ambulatorie-regi. Samtidig er det veldokumenteret at denne gruppe har en betydelig risiko for re-infektion (3-6%/år). Der gennemføres i disse år initiativer med fremskudte ambulatorier og opsøgende enheder baseret støtte til behandling. Det er i denne gruppe væsentligt at anvende en simpel udredning og behandling. Dvs. færrest mulige undersøgelser forud for behandling og brug af pan-genotypiske regimer med kortest mulig behandlingsvarighed. Med kombineret fibroscanning og DBS test kan behandling startes ved første kontakt og opfølgning indskrænkes til en virus test (DBS eller HCV-RNA) 12 uger efter afsluttet behandling. På grund af risikoen for re-infektion er det væsentligt, at dokumenterer SVR12 og monitorere personer som injicerer stoffer for re-infektion mindst en gang årligt.
Patienter med svigt på DAA behandling, hvorved forstås tilbagekomst af det oprindelige virus under eller efter behandling, evt. med udvikling af resistensmutationer mod den givne behandling. Behandlingssvigt optræder hyppigst indenfor de første 3 måneder efter endt behandling. Patienter der er HCV-RNA positive indenfor 12 uger efter endt behandling bør have foretaget en resistensundersøgelse før start på ny behandling. Blandt stofbrugere vil re-infektion være lige så hyppigt eller hyppigere end behandlingssvigt. Dette kan afgøres ved fylogenetisk analyse af HCV-RNA før og efter behandling. Foreligger der ingen prøve før behandling eller er der ingen betydende resistens ved prøven umiddelbart efter behandling er re-infektion det mest sandsynlige hos stofbrugere og patienten kan genbehandles med førstevalgs præparat (evt. samme præparat). Generelt vil resistensmutationer overfor proteaseinhibitorer revertere i løbet af måneder (Genotype 1b) eller 1-2 år (genotype 1a). Derimod synes mutationer i NS5A genet at have samme fitness som vildtype og forblive i sværmen af quasispecies i årevis. Mutationer på positionerne 28, 30, 31,54 og 93 medfører betydelig nedsættelse af følsomheden for de fleste stoffer i denne klasse. Resistens overfor nukleotid analogen Sofosbuvir udvikles vanskeligt og er ofte kun til stede kortvarigt. I praksis er behandlingsmulighederne ved dokumenteret virologisk svigt begrænset til Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir eller Sofosbuvir + Glecaprevir/Pibrentasvir, men kun for Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir er der tilstrækkelig dokumentation. Begge regimer kan tillægges ribavirin og behandlingen kan forlænges op til 24 uger efter individuel vurdering.
Behandling af patienter med tidligere eller aktuel anamnese med leversvigt defineret som Child-Pugh B og C cirrose (CP-score 7 eller derover) repræsentere en udfordring da brug af proteaseinhibitorer er kontraindiceret pga. risiko for forværring af leversvigt. Optimering af leverfunktion forud for og under anti-viral behandling af patienter med leversvigt er vigtigt og bør foregå i samarbejde med hepatologisk speciallæge.
Follow-up af patienter helbredt for hepatitis C infektion
Helbredelse (SVR) af kronisk HCV reducerer risikoen for HCC, men den onkogene risiko forbundet med fibrose og cirrose er vedvarende og formentlig afhængig af graden af fibrose/cirrose. Cirrose patienter med kronisk HCV (– både ubehandlede og behandlede - anbefales derfor halvårlig screening for HCC med ultralydsscanning og måling af alfaføtoprotein. Dette foregår i gastroenterologisk regi.