Fertilitetsbevaring hos kvinder med malign sygdom
Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
Akkrediteringsstandarder
Bilag
Målgrupper og anvendelsesområde
Instruksen giver et overblik over de akutte fertilitetsbevarende procedurer forud for gonadotoxisk behandling.
Læger og laboratoriepersonale ansat ved Rigshospitalets Fertilitetsklinik, sygeplejepersonale og sekretærer.
Fertilitetsbevarende behandling er et tilbud til piger og kvinder, der skal have gonadotoxisk behandling, f.eks. stråle og/eller kemoterapi, pga malign eller systemisk sygdom med efterfølgende høj risiko for infertilitet.
Fertilitetsbevarende behandling inkluderer almindelig reagensglasbehandling med totalfrys af oocytter eller embryoner, samt kryopræservation af ovarievæv.
Medicinsk ovarie-beskyttelse med Goserelin (zoladex inj.) varetages indtil videre af de onkologiske afdelinger. Bruges primært til brystkræft-patienter.
Forudsætninger for tilbud om fertilitetsbevarende behandling
Generelle retningslinjer for akutte patienter henvist til fertilitetsbevarende behandling forud for gonadotoxisk behandling
- Fertilitetsbevaring kan tilbydes kvinder <40 år
- Vi tilbyder ikke fertilitetsbevarende behandling til kvinder med meget lav risiko for udslukt ovariefunktion (f.eks. ikke-alkylerende behandling, se skema)
- Forventet 5-års overlevelse >50%
- Ingen kontraindikationer mod fremtidig graviditet
- BMI < 35, dog BMI<40 ved kryopræservation af ovarievæv
Rådgivning om fertilitetsbevarende behandling gives til alle kvinder<40 år uanset antal tidligere børn.
Som hovedregel kan der tilbydes behandling til 2 børn. Kvinder der har 2 børn på henvisningstidspunkt skal informeres om, at vi efter endt gonadotoxisk behandling ikke tilbyder IUI/IVF/ICSI til barn nr 3. Behandlingstilbud til disse kvinder vil bestå i brug af allerede nedfrosne oocytter/embryoner eller autotransplantation af ovarievæv udelukkende mhp opnåelse af spontan graviditet. IUI el IVF/ICSI må foregå i privat regi.
Akutte henvisninger til fertilitetsbevarende behandling visiteres af LC, KTM og ATP. Pt får hvis muligt tid til samtale mandage eller onsdage i fertilitetsbevarende ambulatorium, stue 3. Ved visitation bestilles som minimum standard hormonstatus med AMH, FSH, LH, Progesteron og Østradiol. Evt kan suppleres med HIV, Hepatitis og Syfilis, der skal foreligge hvis patienten ønsker at gennemgå fertilitetsbevarende tiltag.
Nå patienten er visiteret kontakter sekretærerne patienten telefonisk med den akutte tid og information om blodprøvetagning.
I ambulatoriet foretages risikovurdering for POI i relation til alder, æg-reserve og planlagt gonadotoxisk behandling. Pt rådgives om og der laves plan for evt fertilitetsbevarende tiltag.
Risikovurdering og valg af behandling
Risiko for ovarie-insufficiens i relation til gonadotoxisk behandling
(modificeret efter Levine et al, Lambertini et al og Schüring et al)
###TABEL_1###
HD: Hodgkins Disease, Non-H: Non-Hodgkins Disease
*Ved standard 6 seriers behandling med cyklofosfamid, epirubicin og paxcliatel
Generelt gælder at alkylerende midler medfører risiko for ovarie insufficiens:
- Bendamustin, busulfan, chlorambucil, dacarbazin, lomustin, melphalan og thiotepa: Hæmatologiske sygdomme. Lomustin anvendes desuden ved cerebrale tumorer.
- Cyclophosphamid: Mamma- og i sjældne tilfælde ved ovariecancer samt ved hæmatologiske sygdomme.
- Ifosfamid: Sarkomer og i visse situationer ved lymfomer.
- Platinerne: Lunge-, hoved-hals-, colorektal-, gastro-intestinal- og urogenitalcancer.
- Temozolomid: Hjernetumorer.
Vejledende retningslinjer for behandlingstilbud
Kryopræservering af embryoner el. oocytter:
- Mindst 2 uger til opstart af gonadotoxisk behandling
- Ingen kontraindikationer for hormonstimulation (fx primær kemobehandling hos brystkræftpatienter, visse CNS tumorer (kontakt evt. henvisende læge))
- Førstevalg til 35-40-årige (som oftest for gamle til at få kryopræserveret et ovarium)
Kryopræservering af ovarievæv:
- Alder < 35 (medmindre en for alderen høj AMH eller AFC)
- Moderat til høj risiko (>30%) for udslukt ovariefunktion
- Ingen dissemineret sygdom (risiko for re-introduktion af maligne celler)
- Ingen kontraindikationer mod fuld bedøvelse eller operation
- >50 % 5-års overlevelse (dette kan diskuteres, men ingen grund til at udsætte pt. for OP og anæstesi, hvis prognosen er elendig)
- Eneste tilbud ved <1uge til opstart af gonadotoxisk behandling
Information til kvinden om succesrate af behandling
- Chancen for at opnå graviditet efter gonadotoxisk behandling uden fertilitetsbevarende tiltag er gennemsnitligt ca 20% lavere end hos matchede raske aldersmatchede kontroller (Anderson et al).
- Ved IVF/ICSI informeres om graviditetschance iht afdelingens vanlige rater og forventet antal oocytter (Magnusson et al). Husk disse patienter har ofte kun mulighed for at gennemgå én cyklus.
- Ved kryopræservation af ovarievæv (Schmidt et al, Jensen et al):
- 2/3 af de der ønsker graviditet efter at have fået fjernet et ovarie bliver gravide uden brug af nedfrossent ovarievæv.
- Ca 50% af de der får tilbagelagt ovarievæv mhp graviditet opnår graviditet
Reagensglasbehandling med henblik på totalfrys
Reagensglasbehandling ved fertilitetsbevarende behandling foregår på samme måde som konventionel reagensglasbehandling. Dog kan stimulation startes i alle faser af cyklus efter nedenstående tabel (von Wollf et al).
I formatex skal pt kobles til populationen `kvinder med tidligere cancer eller cancer’ under stamdata. Dette er vigtigt for senere at kunne trække data ud på denne population.
Der skal foretages infektionsscreening (HIV og Hepatitis), samt underskrives samtykke til behandling som ved almindelig reagensglasbehandling.
Kvinder med brystkræft skal sideløbende behandles med 40mg Tamoxifen fra 1.stimdag til og med ægudtagningen for at beskytte mod det øgede østrogenspejl s.f.a. multipel follikelvækst. rFSH er førstevalg til kvinder med brystkræft, da hMG fordobler østradiolniveauet.
Kvinder med CNS tumorer, da visse typer af CNS tumorer kan være hormonsensitive eller progrediere i forbindelse med graviditet bør man som udgangspunkt konferere med henvisende læge før kvinden tilbyde reagensglasbehandling med henblik på totalfrys.
Dosis-justering
Individuel dosisjustering af FSH ud fra alder og AMH. Det anbefales at øge dosis af rFSH/hMG med 50IE/dgl i forhold til afdelingens vanlige algoritme.
HUSK! Vær ikke bange for FSH stimulationsdosis hos disse patienter. Ved fertilitetsbevarende behandling sigtes mod flere modne follikler end vanligt, 15-20. Ofte får de kun denne ene cyklus, så jo flere æg i fryseren jo højere er deres chancer for et barn senere.
UL kontrol under stimulation
Som vanligt på 7.stim dag.
Protokoller
1.Start tidlig follikulærfase:
rFSH el. hMG i individuel dosering, Orgalutran efter afd.s algoritme.
2.Start sen follikulærfase:
Når/hvis ledende follikel > 14 mm gives Suprefact 0,5 ml som ovulationsinduktion, umiddelbart (2-3dage) efter ovulation kan stimulation startes med rFSH el. hMG, Orgalutran efter afd.s algoritme.
3.Start lutealfasen:
rFSH el. hMG, Orgalutran efter afd.s algoritme. Ved stim start i Lutealfasen måles LH dagen før eller på Triggerdag. Hvis <2.5 er der risiko for manglende follikelmodning/ovulation og man bør overveje at pålægge hCG-trigger (0.5-1 Ovitrelle). Særlig opmærksomhed hos p-pillebrugere eller hypofysær dysfunktion.
Dual-stimulation
Hos nogle kvinder vil der være tid til at køre en dobbelt stimulation. Første cyklus køres da efter ovenstående skema, trigger med GnRH antagonist. Anden cyklus kan startes efter 1-4 dage afhængig af ovariernes udseende (vurderes v UL). Orgalutranefter afd.s algoritme. Trigger med hCG.
Ovulations trigger hos fertilitetsbevarende patienter
For at reducere risikoen for OHSS anbefales det at alle kvinder trigges med GnRH agonist (0,5ml Suprefact). (NB! Hvis lige stoppet med p-piller mål en LH, som skal være > 2,5 IU for at kunne udløse ovulation).
Forholdsregler ved aspiration
Denne patientgruppe anbefales 1,5g Zinacef ved ASP, for at minimere risikoen for infektion, der kan udsætte behandling for malign sygdom!
Vitrification og fertilisering
De udtagne oocytter kan derefter befrugtes eller nedfryses ubefrugtede. Befrugtning foregår ved ICSI. De befrugtede æg dyrkes videre i laboratoriet til Dag 2 hvor de vitrificeres. De nedfrosne æg og embryoner kan i henhold til gældende lov opbevares i op til 5 år, men malign sygdom giver mulighed for dispensation fra denne bestemmelse.
Kryopræservation af ovarievæv
Kvindens ægreserve er afgørende for, om kryopræservation af ovarievæv vil være realistisk og vurderes ud fra alder, AMH og AFC.
Kryopræservation af ovarievæv ved AMH <7-10 bør normalt kun udføres, hvis det er patientens eneste behandlingsmulighed. Bør konfereres i fertilitetsbevarende team, før pt. accepteres som kandidat til kryopræservation af ovarievæv. Kvinden bør da informeres om risiko for svigtende funktion af vævet efter autotransplantation.
Husk at informere pt. om operationen og operations-risici (blødning, infektion, skade på blære/tarm, konvertering til åben operation med risiko for udskydelse af kemo/stråleterapi, ca 1:1000 kvinder).
Såfremt patienten ønsker at acceptere tilbuddet (Kan tilbydes 1-2 dages betænkningstid afhængig af tidshorisont):
- BT tages af sygeplejerske under ambulant besøg.
- kontakt gynækologisk visitation per mail (mail til ###NAVN### (barsel) /###NAVN###, ###NAVN### og ###NAVN###) OG telefon (###TELEFON###) med henblik på bookning af operation (unilateral laparoskopisk salpingo-oophorectomi), som foregår på Gynækologisk operationsgang her i huset.
- I SP sendes en akut henvisning til Gynækologisk afdeling RH, mhp visitation til unilateral salpingo-ooforectomi mhp. kryopræservation af ovarievæv. Vurdér altid om der er behov for samtale med anæstesi forud for operation (evt co-morbiditet). Dette skal i så fald noteres i henvisning til gyn, samt i mail til visitation.
- Underskriv patientinformation om nedfrysning af ovarievæv, der findes i vægholder samt i mappen om Fertilitetsbevarende behandling på stue 3.
- Information om deltagelse i biomedicinsk forsøg og udlevering af patientinfo og evt underskriv samtykke. Skriftlig patientinformation findes i vægholder, samt i mappen om Fertilitetsbevarende behandling på stue 3.
Når Gyn-visitation vender tilbage med dato for operation:
- Kontakt reproduktionsbiologisk Laboratorium på tlf 5-5826 eller per mail, mhp om de har mulighed for at fryse den pågældende dag.
- Henvisning på kryopræservering af ovarievæv (word-dokument) sendes per mail reproduktionsbiologisk laboratorium. Henvisning med mail-adresser og telefonnumre findes i mappen om Fertilitetsbevarende behandling på stue 3.
HUSK! Ved kryo ovarie skal der foreligge infektionsstatus inkl syfilis, samt blod-type. Infektionsstatus sendes til reproduktionslab på mail eller fax når de foreligger.
Ansvar og organisering
Planlægning af fertilitetsbevarende behandling og opfølgende rådgivning og behandling styres primært af læger i det Fertilitetsbevarende team. Planlægning af operation ved kryopræservering af ovarievæv foregår i samarbejde med gynækologisk visitation (###TELEFON###) og reproduktionsbiologisk laboratorium (###TELEFON###).
Akutte patienter henvises via SP og visiteres af enten LC, ANA el ATP. Sekretærer kontakter pt. per telefon og sender indkaldelsesbrev i e-boks.
Referencer, lovgivning og faglig evidens samt links hertil
- Levine J, Oncofertility Medical Practice: Clinical Issues and Implementation, 2012; DOI 10.1007/978-1-4419-9425-7_1
- Lambertini et al, BMC Medicine, 2016; 14: 1-16
- Schüring, AN et al, Arch Gyn Obstet, 2017; DOI 10.1007/s00404-017-4594-3
- www.Pro.medicin.dk
- Anderson et al, Hum reprod, 2018; 7: 1281-1290
- Magnusson Å, Hum Reprod, 2018; 33: 58-64
- Schmidt et al, Reproductive Biom Online, 2013; 26: 272-279
- Jensen et al, J assist reprod Genet, 2017; 34: 325-336
- Von Wollf et al, Arch Gynecol Obstet. 2018; 297:257-267