Målgrupper og anvendelsesområde
Definitioner
Fremgangsmåde
Ansvar og organisering
MÅLGRUPPE OG ANVENDELSESOMRÅDE
Personale i Region Hovedstadens Enhed for Gentagne Graviditetstab på Hvidovre Hospital og Rigshospitalet der beskæftiger sig med udredning og behandling af par og enlige kvinder med gentagne graviditetstab: ”Abortus Habitualis”.
Instruksen har til formål at give et overblik i udredning og behandlingsprincipper.
Der tilbydes udredning og behandling ved 3 eller flere konsekutive graviditetstab før uge 22+0 eller ved 2 eller flere graviditetstab efter at der er set normale forhold ved nakkefoldskanning. Der skelnes mellem primær og sekundær abortus habitualis:
Primær abortus habitualis: Ingen levende- eller dødfødte børn før 3 konsekutive graviditetstab
Sekundær abortus habitualis: Fødsel af levende eller dødt barn før 3 konsekutive graviditetstab
Enkelte patienter vil opleve tertiær abortus habitualis: Først primær abortus habitualis så et barn (levende eller dødfødt) og derefter 3 eller flere graviditetstab.
Provokerede aborter, EUG og Mola tæller ikke som tab.
Særligt vedr. biokemiske graviditeter:
Ved assisteret reproduktion med anvendelse af ovulationsinduktion (®Ovitrelle), og hvor der måles serum-hCG, skal værdien være ≥ 10IE 11 dage efter transferering af blastocyst/13 dage efter transferering af cleavagestage embryon for at det regnes som en biokemisk graviditet. Ved spontan graviditet slår de mest følsomme urin-hCG ud ved 10IE, og der er således overensstemmelse mellem spontant opnåede graviditeter og graviditeter efter assisteret reproduktion for så vidt angår definition af biokemisk graviditet.
Parret/kvinden kan kun henvises, hvis der ikke er mere end et fælles barn, og i rimelig tid inden kvinden fylder 41 således at det er meningsfuldt at starte udredning. Dette vil for praktiske formål være senest, den måned kvinden fylder 40 år, idet behandlingen afsluttes den dag kvinden fylder 41 år medmindre graviditeten er opnået med donoræg, hvor aldersgrænsen er 46 år. Fryseæg fra alder under 41 år kan også benyttes efter det fyldte 41. år, men der gives kun IVIg og Tacrolimus såfremt embryonet er frosset før kvinden fylder hhv. 40 år (IVIg) og 41 år (Tacrolimus).
Inden første konsultation skal følgende være på plads:
Fremgangsmåde
Ved første konsultation gennemgås det af patienterne udfyldte REDCAP spørgeskemaer med anamnese med relevante informationer vedrørende alle tidligere graviditeter og undersøgelser udført i forbindelse med disse, kendt tromboembolisk, autoimmun, genetisk og endokrin sygdom, familieanamnese ligesom samtlige udredningsundersøgelser og kliniske data (BMI, talje/hofte ratio). Der foretages transvaginal ultralydsskanning af uterus og ovarier samt 3D ultralyd af uterinkaviteten. Såfremt der er tale om udelukkende eller mange biokemiske tab planlægges HSU/passageundersøgelse. Dette resumeres i EPIC under AOP (smart text FER-HAB/smart phrases) og data udover det patienten har udfyldt indføres af sygeplejerske under konsultationen i enhedens forskningsdatabase, Redcap.
I forbindelse med fremmøde til første konsultation udleveres skema mhp. screening for stress og depression. Patienterne får svar og relevant vejledning i forbindelse med samtalen.
Parret informeres om mulige årsager til deres abortus habitualis problem, forventet prognose og hvilken behandling vi vil tilbyde i den næste graviditet inklusiv relevante forskningsprojekter.
Undersøgelser
Uterusundersøgelse
Hvis der påvises patologi svarende til uterinkaviteten enten ved 2D eller 3D ultralydskanning kan patienten konfereres med Reprokirurgisk team med henblik på kirurgisk intervention forud for næste graviditet. Efter 4. tab konfereres ligeledes med Reprokirurgisk team mhp. evt. diagnostisk hysteroskopi med biopsi (obs. kronisk endometrit).
Passageundersøgelse af salpinges
Hvis der påvises manglende afløb i en eller begge salpinges henvises patienten til IVF
Kromosomundersøgelse
Tages kun rutinemæssigt på kvinden/parret efter minimum 4 konsekutive tab og hvor kvinden er < 38 år. Hos kvinder ≥ 38 år med minimum 4 tab bliver det en individuel vurdering. Diagnosticeres en balanceret kromosom-anomali henvises til genetisk rådgivning og PGT-SR overvejes baseret på viden om ovariereserve, tid til graviditet og genetisk rådgivning. Parrene informeres om at vi kun formoder at op til 50% af deres tab skyldes ubalancerede kromosomfejl og at små undersøgelser ikke viser at PGT er mere effektiv end spontane konceptioner, men at antallet af yderligere tab på denne baggrund kan undgås.
Koagulation
Da der kun foreligger evidens for behandling af ’erhvervede trombofilier’ ved abortus habitualis udredes kun for antifosfolipidantistofsyndrom (APAS). For at opfylde kriterierne for APAS skal der foreligge både et klinisk – og et biokemisk kriterium. Alle abortus habitualis patienter opfylder a priori det kliniske kriterium. Det biokemiske undersøges med følgende 5 blodprøver:
Blodprøver skal først foretages 8-12 uger efter endt graviditet (for at undgå falsk positive værdier). Såfremt der findes positive værdier, skal det konfirmeres efter 12 uger.
For at det biokemiske kriterium er opfyldt i APAS diagnosen, skal 1 af nedenstående 3 være gældende:
APAS behandles med Magnyl 75 mg og Innohep 4.500 IE fra positiv graviditetstest til 6 uger postpartum eller til graviditetstab. APAS-diagnosen tilføjes i SP diagnoseliste. I tilfælde af assisteret reproduktion med hormonel stimulation opstartes Magnyl og Innohep på første stimulationsdag.
Patienter der opfylder både kliniske og biokemiske krav til APAS-diagnosen behøver ikke at blive henvist til koagulationslægerne/hæmatologerne. Dem behandler vi selv med Magnyl og Innohep som beskrevet.
Immunologi
En række immunologiske biomarkører undersøges: total serum-IgG, -IgA og -IgM, anti-ds-DNA, Nucleært antigen Antistof, Thyroidea autoimmunitet (TPO antistoffer) og CRP. Forhøjede immunparametre indgår som en del af vurderingen om opstart af immunmodulerende behandling. Hvis hun har haft tilfælde af intrauterin fosterdød efter 14. graviditetsuge kan man måle koncentrationen af mannanbindende lektin (MBL), og i fald den er < 100 understøtter det en mulig immunologisk genese.
Metabolisme
Grundet en fordoblet risiko for senere hjertekarsygdom og type 2 diabetes hos abortus habitualis patienter screener vi desuden for HbA1c, kolesterol LDL og HDL, triglycerider. Hvis der findes forhøjede værdier, informeres kvinden om den øgede risiko for senere komplikationer og fordelen ved at sætte ind med forebyggende tiltag, og der henvises evt. til egen læge.
Den mandlige partner screenes også for HbA1c, kolesterol LDL og HDL, og triglycerider. Dette mhp. at korrigere eventuelle livsstilsbetingende faktorer, der kan påvirke sædkvalitet og mulig abortrisiko. Af samme årsag får den mandlige partner også bestemt homocystein.
Endokrinologi
Hvis pt. har uregelmæssige cykli eller lang tid til graviditet vurderes ovariereserven ved UL og eventuel indikation for fertilitetsbehandling diskuteres med patienten ligesom metforminbehandling overvejes hos ptt. med PCOs.
I forbindelse med udredning for abortus habitualis undersøges thyroideafunktion og thyroideaautoimmunitet med hhv. TSH og anti-TPO. I henhold til nye rekommandationer fra dansk endokrinologisk selskab gælder følgende for kvinder med abortus habitualis:
Hvis s-homocystein er ≥15 mikromol/l (forhøjet) men ≤ 25 udskrives Folimet 5 mg/dgl i 3 mdr og patienten tilrådes varieret sund kost. Homocystein kontrolleres ikke. Ved s-homocystein > 25måles også B12 vitamin og folat. Hvis betydelig forhøjet s-homocystein ikke normaliseres efter Folimet, eller hvis B12 vitamin er lavt suppleres behandlingen med B12 vitamin p.o. eller i.m. Sidstnævnte foregår via egen læge.
På indikation (symptomer eller mistanke) tages:
1) D-vitamin og der gives tilskud hvis under normalværdi.
2) Prolaktin og hvis forhøjet konfereres og henvises til endokrinolog.
3) PCOS behandles med Metformin. Ved indtruffen graviditet tager kvinden vanlig dosis til GA = 8. Herefter udtrapning med 500 mg hver 4.uge
Gentagelse af blodprøver: Hvis der er gået ≥ 2 år siden AOP gentages flg. Blodprøver: Homocystein, Lupus, Cardiolipin IgG+IgM, betaglykoprotein IgG+IgM, TSH, og TPO,
Stress og depression
Alle par tilbydes screening for stress og depression på baggrund af vores undersøgelse der viser at kvinder med abortus habitualis har en fordoblet forekomst af stress og en 5 gange øget forekomst af moderat til svær depression sammenlignet med kvinder i baggrundsbefolkningen der forsøger at få børn. Vores kvalitative studier viser, at par med abortus habitualis har behov for at både de fysiske og psykiske aspekter adresseres. Meditations og mindfulness (M&M) RCT viste at IMUS signifikant reducerer stress, men at M&M reducerer endnu mere.
Hvis der er forhøjede værdier ved screeningen, tilbyder vi at informere egen læge om fundet. Mange af parrene mener, at vores IMUS-tilbud dækker deres behov.
Behandlingsprincipper
For så vidt angår abortus habitualis diagnosen er det vigtigt at holde sig for øje, at der kun er påvist kausalitet ved tilstedeværelse af lupus-antikoagulans. Som oftest drejer det sig om multifaktorielle associationer. Nedenfor er skitseret behandlinger relateret til udredningsfund.
IMUS (Intensiv Monitorering Udredning og Støtte):
Alle patienter tilknyttet enheden tilbydes IMUS. Når patienten har en positiv graviditetstest, ringer hun til vores sekretærer, og der tages 2 serum hCG (med en eller flere dages mellemrum) samt en progesteronmåling. Hvis serum progestron er < 35 nmol/l, initieres progesteronbehandling med f.eks Lutinus vaginalkapsler 200 mg x 2 dgl., Crinone 90 mg x 2 dgl. eller Cyclogest 400 mg x 2 dgl. Progesteron tages frem til GA 10. Serum hCG gentages efter 1 uge og herefter foretages ultralydsskanninger frem til minimum GA 16. Patienterne informeres om, at de kan tilbydes akuttider ved behov. Der er studier, der tyder på, at ovenstående program kan øge chancen for at gennemføre en graviditet, og det er indiskutabelt, at det reducerer patienternes angst og sorg.
Progesteron:
I tillæg til progesteron behandling ved lave værdier før GA 6 bør patienter med en eller flere senaborter/ekstrem for tidlig fødsel under et cervixinsufficienslignende billede også tilbydes behandling med vaginalt progesteron. Som ovenfor anvendes Lutinus 200 mg x 2, Crinone 90 mg x 2 dgl. eller Cyclogest 400 mg x 2. Progesteron tages fra graviditetsuge 14+0 til 34+0.
Tacrolimus:
Er et velkendt immundæmpende præparat, der anvendes til forebyggelse af organafstødning efter lever, hjerte- eller nyretransplantation. Det anbefales transplanterede kvinder at skifte til Tacrolimus under graviditet. Der er ikke rapporteret flere misdannelser hos børn født af kvinder, som har taget Tacrolimus efter organtransplantation.
En japansk fertilitetsklinik har forsket i og anvendt Tacrolimus til behandling af kvinder med gentagne graviditetstab. I alt 55 kvinder deltog i undersøgelsen. De var i gennemsnit 36 år og havde i gennemsnit haft 5 tidligere graviditetstab. De blev behandlet med Tacrolimus fra positiv graviditetstest og 35 ud af de 55 kvinder fødte et barn. Det svarer til 64%, hvilket er højere end forventet.
Gruppen af kvinder blev sammenlignet med kvinder, der var i fertilitetsbehandling og man fandt ingen forskelle vedrørende kvindernes helbred under graviditeten eller hos børnene.
På baggrund af ovenstående tilbyder vi off-label behandling med Tacrolimus på følgende indikationer:
Tacrolimus tages 1 x dgl. om morgenen. Der anvendes Dailiport og dosis er mellem 2-4 mg dagligt. Medicinen tages 1 time før morgenmad. Vi kontrollerer doseringen af Dailiport med blodprøver (Tacrolimus; B) 4 uger efter start og én gang i hhv. anden og tredje trimester. Blodprøve skal tages om morgenen, lige før næste dosis, og normalområdet ligger mellem 1-4 ug/L Dailiport udleveres af afdelingerne og skal ordineres som ”hospitalsudlevering”.
Ved spontan konception opstartes Dailiport ved positiv graviditetstest.
Ved assisteret reproduktion opstartes Dailiport 3 dage før transferering.
Intravenøs immunglobulin (IvIg):
Baggrund: Afdelingen har stor erfaring med brug af IvIg og har gennemført flere RCT’s. Baseret på en meta-analyse af placebo-kontrollerede studier tyder det på en behandlingseffekt på ca. 10% point hos kvinder med mindst fem tab efter fødsel af barn. Hos en undergruppe af patienter med gentagne tilfælde af uforklaret sen intrauterin fosterdød, som deltog i vores randomiserede projekter, så IvIg behandling ud til at have en betydelig relativ effekt. I to kohorte studier af IVF/ICSI-patienter med samtidig abortus habitualis har man ved en kombination af Prednison og IvIg påvist fødselsrater på henholdsvis 37% og 46,3% ved næstfølgende IVF/ICSI-forsøg.
På baggrund af ovenstående kan vi tilbyde IvIg behandling til følgende patientgrupper indtil de fylder 40 år:
1) kvinder med sekundær abortus habitualis med mindst 5 forudgående graviditetstab
2) kvinder, som har haft gentagne tilfælde af uforklarlig intrauterin fosterdød efter normal nakkefoldsskanning
3) kvinder med 3 eller flere graviditetstab efter IVF/ICSI/FET/Oocytdonation er omfattet af indikationen på IvIg, men siden september 2021 har vi tilbudt at behandle denne gruppe med immunmodulation i form af Tacrolimus (se ovenfor).
Tilstedeværelse af autoantistoffer i betydende koncentrationer forstærker indikationen for IvIg. Egnede patienter skal være velinformerede om virkninger og bivirkninger før behandlingen tilbydes.
Blodprøver:
Forud for behandlingen og tre måneder efter sidste IvIg infusion tages infektionsparametre i form af anti-HIV, anti-HCV, HbsAg og anti-HBC.
Kontraindikation:
Total mangel på IgA i serum er et udelukkelseskriterium pga. risikoen for anafylaktiske reaktioner. I den situation kan subcutan infusion med IvIg tilbydes.
Relativ kontraindikation:
BMI > 30 eller anden øget risiko for trombose.
Lægen ordinerer i SP og anfører at der er normal IgA i serum.
Det er ikke en kontraindikation at give multiallergiske patienter IvIg. Dog skal man være opmærksom på kraftigere hududslæt og have anafylaksiberedskab klar.
Infusionsprocedure:
Infusionen gives intravenøst i drop i perifer vene. Der anvendes dropsæt med filter og luftindtag og infusionshastigheden styres med dråbetæller. Ved hver infusion gives 0,4 g IvIg per kg (præ-graviditetsvægt).
Flow charts i afdelingen beskriver antal infusioner i henhold til patientkategori.
Prednisolon:
En meta-analyse tyder på en positiv effekt af Prednison på implantationsraten hos IVF- patienter. Derfor suppleres IvIg behandling med Prednison hos IVF/ICSI/OD-patienter dog ikke patienter i Metforminbehandling, da Prednison har diabetogen effekt. Patienterne påbegynder tbl. Prednison 10 mg dgl. på første stimulationsdag eller på dagen for start af nedregulering i forbindelse med IVF/ICSI-behandling. Der fortsættes til tidspunktet for evt. negativ hCG måling ca. 14 dage efter embryotransferering, hvorefter der udtrappes med 5 mg dagligt i 7 dage og herefter seponering. Ved positiv graviditetstest vil patienterne normalt blive tilrådet at forsætte Prednison til uge 7+0 og herefter udtrapning som beskrevet ovenfor. Patienterne tilrådes indtag af vitamintabletter med D-vitaminindhold samt kalktilskud under Prednison-behandlingen.
Plaquenil:
Vi har i den største kohorte (>80) af patienter med abortus habitualis og mindst 4 graviditetstab behandlet off label med Plaquenil og set en 20% point højere end forventet live birth rate. Vi har derfor initieret et RCT. Plaquenil tilbydes som udgangspunkt kun i projekt. Hvis patienter ikke opfylder inklusionskriterier, vil vi tilbyde off label brug af Plaquenil. Der findes en patientvejledning til dette.
Confortid:
Patienter med mindst to tilfælde af spontan abort efter 16. graviditetsuge under et ”cervixinsufficienslignende” billede. dvs. aborter, som er foregået efter at cervix uteri har dilateret sig spontant enten efter en periode med veer/blødning eller uden, at der har været nævneværdige veer. Det kan også være aborter, som er foregået efter spontan fostervandsafgang med eller uden forudgående dilatation af cervix uteri.
Behandlingen påbegyndes i 16. graviditetsuge efter at flere forudgående skanninger har vist normal progression af graviditeten. Ved vægt > 70 kg gives Confortid kapsler 50 mg x 3 dgl. og ved vægt < 70 kg gives 50 mg x 2 dgl. Behandlingen foretages som udgangspunkt i samråd med obstetriker, som også vil tage stilling til evt. cerclage. Confortid gives som oftest til udgangen af fulde 28. graviditetsuge.
Der tilstræbes ultralydsskanning hver anden uge i behandlingsperioden primært for at vurdere fostervandsmængden, men også for at vurdere, om der kommer tegn på dilatation/tragtform af orificium internum af cervix uteri. Kommer der tegn på begyndende oligohydramnios reduceres confortiddosis til 50 mg x 2 dgl eller 25 mg x 3 dgl alt efter vægt. Kommer der tegn på begyndende cervixdilation, må patienten indlægges til aflastning og confortiddosis evt. justeres opad. Ved indgangen til 25. graviditetsuge gives to celestoninjektioner som profylakse overfor RDS.
Høj Sperm-DNA fragmentering (DFI)
Flere studier publiceret i 2019 finder at 40% af mænd i abortus habitualis regi har høj DFI. Nogle patienter får selv foretaget denne test, og hvis DFI er forhøjet rådgiver vi om KRAM faktorer.
Efterfølgende graviditetskontrol.
Den kliniske og ultralydsmæssige kontrol af patienter vil som regel afsluttes i 16.-17. graviditetsuge.
Når kontrollen af patienterne i enhed for gentagne graviditetstab afsluttes, sikres det, at adækvat kontrol er planlagt på afdelingen, hvor patienten skal føde. Udskrivningskort fremsendes til fødeafdelingen med rådgivning om denne kontrol. Hos patienter med skønnet relativ lav risiko for sen fosterdød/præterm fødsel tilrådes (udover den rutinemæssige misdannelsesskanning i 20. graviditetsuge) to tilvækstskanninger efter 28. graviditetsuge. Hos patienter med høj risiko for komplikationer i den sene graviditet (patienter med > 6 forudgående aborter, tidligere spontane aborter efter 14. uge, tidligere perinatale komplikationer samt høje titre af autoantistoffer i blodet) tilrådes intensiv klinisk kontrol og skanninger hver 2-3. uge frem til fødslen. Det tilrådes at patienten forløses senest ved terminen.
Hvis parret oplever endnu et graviditetstab ifm. behandling i abortus habitualis enheden henvises de til gynækologisk stamafdeling mhp. afslutning af graviditeten. Hvis det drejer sig om et biokemisk tab følges patienten i enhed for gentagne graviditets tab til serum-hCG < 3. Parret tilbydes opfølgende samtale mhp. plan for næste graviditet.
Personale ansat på Gynækologisk afdeling Hvidovre Hospital og personale ansat på Afdeling for Fertilitet på RH