Identificere og behandle patienter med hæmoragisk cystitis (HC).
Læger og sygeplejersker der behandler og plejer patienter med hæmoragisk cystit i forbindelse med allogen KMT
Hæmoragisk cystitis (HC) er en klinisk sygdomsenhed, som defineres ved tilstedeværelsen af cystitis symptomer samt makroskopisk hæmaturi.
KMT: Knoglemarvstransplantation
HC: Hæmoragisk cystit
HCT: Hæmatopoietisk celle transplantation
CMV: Cytomegalo Virus
BK: Polyomavirus
JC polyomavirus: John Cunningham polyomavirus
ATG: Anti Thymocytglobulin
GvHD: Graft versus Host Disease
HSV: Herpes Simplex Virus
PCA: Patient Controlled Anastesia
KAD: Kateter a demeure
Cidofovir: Vistide
HC ses efter allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT) med en i litteraturen beskrevet frekvens på mellem 7 og 54%.
Tidlig HC som opstår under 2 uger efter allogen HCT skyldes oftest kemisk irritation i forbindelse med konditionering med cyclophosphamid eller busulfan. Cyclophosphamid induceret HC skyldes metabolitten, acrolein, der filtreres i nyrerne og opkoncentreres i blæren. Acrolein har en korroderende effekt på urotelet der medfører ulceration og blotlæggelse af underliggende muskulatur samt blodkar. Mesna (2-Mercapto-Ethan-Sulfonat-sodium (Na)) som gives profylaktisk i forbindelse med højdosis cyclophosphamid behandling neutraliserer acrolein.
Tidlig HC kan også opstå efter strålebehandling, hvor den ioniserende stråling inducerer DNA beskadigelse og apoptose af urotelet samt endarteritis. HC kan også ses som senfølge efter stråleterapi.
HC der opstår senere end 2 uger efter allogen HCT skyldes oftest virus infektion i blæren. Hyppigst er BK virus re-aktivering grundet immunsuppresionen, men CMV, adenovirus og JC polyomavirus er også associeret med HC.
BK-virus er en polyoma-virus som giver en vedvarende infektion af urotelet. Primær infektion er hyppigst i barnealderen, og 80-90% af den voksne befolkning er inficeret. Hos børn er primærinfektionen hyppigst subklinisk, og giver sjældent anledning til sygdom hos immunkompetente. Asymptomatisk virus udskillelse i urinen ses hos 5-10% af raske bloddonorer.
BK virus associeret HC efter allogen HCT ses hyppigst 2-8 uger efter transplantationen med en incidens på 7-25% efter HCT med MUD/MRD donor og 19-54% efter HCT med haplo-identisk donor.
Over 80% af patienterne som gennemgår HCT udvikler BK viuri i løbet af transplantationsforløbet, men trods en tæt association mellem BK viuri mere end 107 kopier/ml og HC, ses klinisk HC kun hos 5-20% af disse patienter.
I et pædiatrisk studie fandt man at BK viuri mere end 107 kopier/ml var associeret med en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 86% og 60% for HC1. Signifikansen af BK viræmi er ikke kendt men i samme pædiatriske kohorte fandt man en sensitivitet på 100% og specificitet på 86% for HC.
Risikofaktorer for HC ved allogen HCT2 :
Diagnosen HC kræver cystitis symptomer og grad II-IV hæmaturi.
Inddeling af hæmaturi3:
Grad I: over 100 erytrocytter per ”high power field” på to på hinanden følgende dage
Grad II: Makroskopisk hæmaturi
Grad III Makroskopisk hæmaturi med koagler
Grad IV Makroskopisk hæmaturi med koagler samt stigende kreatinin.
Forandringer i blærevæggen (bl.a. fortykket blærevæg, muralt ødem og intraluminale koagler) kan visualiseres med UL, MR og CT.
BK virus associeret HC:
Generelt er behandlingsrekommendationerne basereret på mindre ukontrollerede studier.
Primærbehandlingen er ”best supportive care” som består af:
Ved hæmaturi hæves trombocyt transfusionsgrænsen til 50 mia/l for at nedsætte blødning og koageldannelse i blæren.
For at undgå koageldannelse i blæren kan det være gavnligt med store diureser, hvorfor væskeindtag på 2-3 liter/døgn anbefales.
Dannes der koagler og urinretention trods ovenstående anlægges der KAD hvorpå der kan skylles efter behov, og skylles x2 i døgnet for at kontrollere der ikke står koagler. Hvis koageldannelse og tilstopning ikke kan håndteres med intermitterende kateterskylning kan urologisk afdeling kontaktes med henblik på anlæggelse af skyllekateter hvor der skylles kontinuerligt. Hvis skyllekateter ikke er sufficient kan der være indikation for cystoskopi med henblik på koagelfjernelse, fulguration af blodkar og installation af alum. 4
Når der ikke længere er koagler i blæren og kun grad II hæmaturi kan KAD seponeres.
Yderligere sigtes mod bedring af patientens immunfunktion ved at reducere den immunosuppressive behandling.
Ved manglende symptomkontrol og hæmodynamisk betydende blødning kan urologisk vagthavende kontaktes (###TELEFON###).
Ved behandlingsrefraktær grad III.IV HC skal behandling med hyperbar ilt og/eller cidofovir overvejes.
Indiaktionen for HBO opstår først ved HC grad III eller IV stilles ved konference. Trykkammeret kan kontaktes på ###TELEFON### mhp. visitation.
Evidensen for effekt af HBO ved HC efter allogen HCT er sparsom og stammer hovedsageligt fra case-reports eller små retrospektive opgørelser. Med forbehold for de sparsomme data som er tilgængelige, kan man forvente en responsrate på ca. 80% efter mediant 13 behandlinger (range 4-84)4.
HBO behandling foregår i Rigshospitalets trykkammer og en standardbehandling består af 90 minutter ved 2,4 atmosfæres tryk i 100% ilt. Behandlingen skal fortsætte indtil der er ophør af hæmaturi.
HBO behandling kræver at patienten er stabil grundet de praktiske forhold omkring behandling.
Yderligere kan behandlingen være behæftet med ubehag og bivirkninger specielt smerter fra ører samt bihuler hvis patienten ikke kan trykudligne, klaustrofobi, iltkramper og synsforstyrrelser.
Indikation for behandling med cidofovir stilles ved konference internt og i samarbejde med infektionsmedicinsk afdeling og kommer først på tale ved HC grad III og IV.
Evidensen for effekt af intravenøs cidofovir behandling er baseret på en række ukontrollerede retrospektive og prospektive studier hvor man har observeret en klinisk responsrate på ca. 70%. Cidofovir administreres 1 x gang ugentligt (5 mg/kg) i kombination med probenecid og hyppigste bivirking er nefrotoksisitet som ses hos 11-26%.
Intravesikal installation af cidofovir har aktuelt ikke en plads i behandlingen af BK virus associeret HC grundet uoverensstemmende resultater.
Intravesikal installation af cidofovir har aktuelt ikke en plads i behandlingen af BK virus associeret HC grundet uoverensstemmende resultater.
Link til VIP: Vistide (Cidofovir)
Quinoloner hæmmer topoisomerase II samt IV og kan på den måde hæmme replikationen af BK virus.
Evidensen er overordnet dårlig men enkelte studier har vist at levofloxacin kan reducere viræmi/viuri samt progression til grad III-IV HC.
Adoptiv T-celle terapi samt behandling med mesenchymale stamceller har vist sig effektiv i enkelte små case serier.
Prognosen er god, ofte med symptomfrihed efter 3 til 4 uger. Uhm et al. fandt ingen association mellem HC og transplantationsrelateret mortalitet8, mens Lunde et al. observerede en øget risiko ved grad III-IV HC9, hvilket dog kan være ”confounded” af de øvrige risikofaktorer associeret med udvikling af HC.
1. ###NAVN### et al. A Prospective Study on the Predictive Value of Plasma BK Virus-DNA Load for Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients After Stem Cell Transplantation. J Pediatric Infect Dis Soc 2015; 4(2): 134-142. e-pub ahead of print 2015/09/26; doi: 10.1093/jpids/piu043
2. ###NAVN###. Risk factors for BK virus-associated hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A systematic review and meta-analysis. Clin Transplant 2023: e15121. e-pub ahead of print ###TELEFON###; doi: 10.1111/ctr.15121
3. ###NAVN### et al. Ciprofloxacin decreased polyoma BK virus load in patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2005; 40(4): 528-537. e-pub ahead of print 2005/02/16; doi: 10.1086/427291
4. ###NAVN###: Making Rapid and Shrewd Clinical and Surgical Decisions for Improving Patient Outcomes. Res Rep Urol 2023; 15: 291-303. e-pub ahead of print ###TELEFON###; doi: 10.2147/RRU.S320684
5. ###NAVN### et al. Clinical effectiveness of hyperbaric oxygen therapy for BK-virus-associated hemorrhagic cystitis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2012; 47(8): 1095-1098. e-pub ahead of print 2011/11/15; doi: 10.1038/bmt.2011.228
6. ###NAVN### et al. ECIL guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of BK polyomavirus-associated haemorrhagic cystitis in haematopoietic stem cell transplant recipients. J Antimicrob Chemother 2018; 73(1): 12-21. e-pub ahead of print 2017/12/01; doi: 10.1093/jac/dkx324
7. ###NAVN###. Treatment protocols for BK virus associated hemorrhagic cystitis after hematopoietic stem cell transplantation. Am J Blood Res 2020; 10(5): 217-230. e-pub ahead of print ###TELEFON###;
8. ###NAVN### et al. The risk of polyomavirus BK-associated hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic SCT is associated with myeloablative conditioning, CMV viremia and severe acute GVHD. Bone Marrow Transplant 2014; 49(12): 1528-1534. e-pub ahead of print 2014/08/12; doi: 10.1038/bmt.2014.181
9. ###NAVN### et al. Hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: risk factors, graft source and survival. Bone Marrow Transplant 2015; 50(11): 1432-1437. e-pub ahead of print 2015/07/15; doi: 10.1038/bmt.2015.162