17.5.1 Cytokin-release syndrom (CRS)

At patienter med Cytokin Release Syndrom får hurtig og optimal behandling.

 

Læger og sygeplejersker der arbejder med patienter der er i risiko for Cytokin Release Syndrom i forbindelse med GMO behandling.

Tilbage til top

CRS: Cytokin Release syndrom

CAR-T: Chimeric antigen receptor - T cell

C: Celcius

Tilbage til top

CRS er et systemisk inflammatorisk respons, der er udløst af cytokin frigivelse som opstår hyppigt i forlængelse af behandling med CAR-T celler eller bi-specifikke antistoffer. De kliniske træk ved syndromet er forbundet med høje niveauer af inflammatoriske markører og cytokiner, som CRP, ferritin, interferon-g (IFN-g) og interleukin-6 (IL-6).

CRS opstår typisk 3-5 dage efter infusion af CAR-T celler, evt. med prodromale symptomer i form af træthed, kvalme/anorexi og feber 38 grader Celcius eller over. CRS kan udvikle sig meget hurtigt, fra ingen til grad 3 over få timer. Risikofaktorer for svær CRS er stor tumorbyrde, inflammatorisk tilstand inden CAR-T infusion og tidligt indsættende feber. Det første kliniske tegn på CRS er feber (tp på 38 grader Celcius eller over). Temperaturen kan blive meget høj (over 40,5 grader) og er ofte forbundet med influenzalignende symptomer. CRS kan hurtigt udvikle sig til livstruende vasodilatorisk (varmt) shock, kapillærlækage, hypoxi og anden svær organpåvirkning.

CRS graderes fra grad 1-5 (Lee 2019). Ved grad 1 ses oftest selvlimiterende symptomer, hvor der kun kræves understøttende behandling med antibiotika, antipyretika og IV væsker. I de højere grader kræves ofte intervention med anti-cytokin terapi i form af anti IL-6 receptor antistof: tocilizumab (Ro-Actemra©). Grad inddelingen er vejledende for behandlingen, men det understreges at hastigheden hvormed det kliniske spektrum ændres også er afgørende for hvornår hvilken behandling påbegyndes. Frekvens og varighed af CRS er individuel, og kan opstå umiddelbart i forlængelse af infusionen (Bi-specifikke antistoffer) eller helt op til 2-3 uger efter CAR-T celleinfusionen.

En række kliniske tegn er forbundet med men ikke entydige for CRS er vist i nedenstående tabel:

1. Kliniske tegn og symptomer forbundet med CRS:

###TABEL_1###

 

 

2. CRS graderes i 5 grader efter nedenstående kriterier (Lee et al. 2018)

###TABEL_2###

 

2.1 Behandling

Grad 1:

• Antipyretika
• Væsketerapi (væskeboli (NaCl iso eller Ringers laktat) 20 ml/kg, max 1-2 gange)
• Antiemetika og lign.
• Udred for infektion.
• OBS neutropen feber og start IV antibiotika i.h.t. til gældende instruks.
• Start væskeregistrering.

Grad 2:

• Iværksæt behandling med Tocilizumab og evt. methylprednisolon (se nedenfor).
• Væsketerapi med bolus (NaCl iso eller Ringer laktat) 20 ml/kg, kan gives max 1-2 gange ved fortsat hypotension).
• Såfremt der er behov for vasopressorbehandling (indiceret ved utilfredsstillende respons på 2 væskeboli) skal ITA kontaktes mhp. på overflytning af pt til vasopressorbehandling. Vasopressorbehandling må hos børn ikke afvente overflytning til ITA og skal startes på 4063, når det er indiceret.

 

Grad 3 og 4:

• Iværksæt behandling med Tozilizumab og evt. methylprednisolon (se nedenfor).
• ITA kontakt mhp overflytning.

 

Se flowchart og arbejdsskemaer til dokumentation af CRS: 17.7.1 Skemaer til arbejde med CAR-T/GMOT

2.1.1 Tocilizumab:

 

Tocilizumab er Indiceret til behandling af CAR-T celleinduceret eller bi-specifikt antistof udløst alvorlig eller livstruende CRS (grad 2 til 4).

Dosis:

Vægt over 30 kg: 8 mg/kg iv (max dosis 800 mg) over 60 minutter.

Vægt 30 kg eller derunder: 12 mg/kg iv over 60 minutter.  

Ved manglende bedring gentages dosis efter 8 timer. Man kan administrere op til i alt 4 doser, hvis der ikke er klinisk forbedring af symptomer på CRS efter første dosis. OBS Ved efterfølgende doser skal intervallet mellem infusionerne være mindst 8 timer.

 

2.1.2 Kortikosteroider:

Kortikosteroider som f.eks methylprednisolon kan gives sammen med tocilizumab i behandlingen af CRS efter bi-specifikke antistoffer, mens CRS efter CAR-T celler som udgangspunkt søges behandlet UDEN kortikosteroid af hensyn til effekt af CAR-T celler. Hvis der vurderes behov for kortikosteroid behandling efter CAR-T celleindgift besluttes dette endeligt efter konference med vagthavende transplantationslæge fra stamafsnit (4043 eller 4063).

Ved CRS grad 2: afventes effekt af op til 4 doser tocilizumab d.v.s. 24 timer (doser givet til tiden 0-8-16-24).

Hvis der ikke er effekt af tocilizumab administrationer gives methylprednisolon 1 mg/kg IV x 2 dgl, (1. dosis kan gives som 2 mg/kg) og fortsættes til CRS igen er grad 1, herefter aftrapning af methylprednisolon over 3 dage.

Ved CRS grad 3: afventes effekt af 2-3 doser tocilizumab d.v.s. 12 til 18 timer. Hvis der ikke er effekt af tocilizumab administrationer gives methylprednisolon 1 mg/kg IV x 2 dgl, (1.dosis kan gives som 2 mg/kg) og fortsættes til CRS igen er grad 1, herefter aftrapning af methylprednisolon over 3 dage. Ved forværring på noget tidspunkt efter administration af 1. dosis tocilizumab gives ligeledes methylprednisolon IV, som ovenfor.

Ved CRS grad 4: kan man simultant med start af tocilizumab give methylprednisolon 1000 mg IV x 1 dg i 3 dage (15 mg/kg v vægt < 60 kg), hvis pts symptomer forbedres kan man da fortsætte som ved CRS grad 2.

 

2.1.3 Anden behandling:

Hvis der ikke er effekt af tocilizumab og methylprednisolon og tilstanden forværres kan man overveje at give IL-6 antistof: siltuximab, Sylvant ® 11 mg/kg IV over 1 time som engangsdosis. Hvis der ikke er effekt af den samlede behandling incl tocilizumab, siltuximab og methylprednisolon kan andre anti-T-celle behandlinger så som cyclofosfamid, alemtuzumab eller anti-thymocyt globulin (ATG) overvejes.

Placering af tocilizumab (Ro-Actemra®): Medicinen findes i medicinkøleskabene på 4063, 4043 samt evt. på 5052.

Bemærk: at såfremt pt behandles med bi-specifikt antistof i forsøgsprotokol, kan der være allokeret ”forsøgstocilizumab”, som bør anvendes såfremt det er muligt og anvendelsen af dette ikke forsinker administrationen af tocilizumab unødigt. Der skal være minimum 4 doser tocilizumab til stede på afdelingen (midlertidigt reserveret den pågældende patient) inden infusion af CAR-T celler. Link til blandevejledning for Tocilizumab

 

Placering af siltuximab (Sylvant®): medicinen findes i medicinkøleskabet på 4043. Link til blandevejledning for Siltuximab.

 

3. Behandling på ITA:

Understøttende behandling på intensiv følger sædvanlige vejledninger. Der foretages ikke specifik behandling udover det der er nævnt ovenfor.

 

Andre specielle tilstande/symptomer som kan være relateret til CRS.

• Koagulopati/blødning ved CAR-T celle associeret CRS (adapteret fra Büchner J 2017)

 

Patienter med grad 3 eller 4 CRS: Kendt fibrinogen niveau ?:

Hvis ja:

• Oprethold et fibrinogen niveau på 4,4 mikromol/L eller derover indtil CRS under 3
• eller til 3 dage eller mere, hvis der har været en mindre blødning*
• eller til 7 dage hvis der har været en større blødning**

 

Ved fibrinogen niveau på under 4,4 mikromol/L gives fibrinogenkoncentrat (Riastap®) i hht. følgende formel:

• Dosis (mg) = Målniveau (mikromol/l) - Målt konc. (mikromol/l) x Legemsvægt (kg) x 20

Gives i en slutkoncentration på 20 mg/ml. Anbefalet infusionshastighed 5 ml/min.

 

Hvis nej:

• Mistænk meget lavt fibrinogen niveau.
• Hvis der har været en større blødning gives straks 60 mg/kg fibrinogenkoncentrat (Riastap®).
• Hvis der har været en mindre blødning gives straks 30mg/kg fibrinogenkoncentrat (Riastap®).
• Mål fibrinogen niveau i blodet 30 minutter efter infusionen. Udregn yderligere dosering i hht ovenst. Formel.

Monitorer fibrinogen niveau hver 6. til 8. time.

• Hvis der er et meget lavt fibrinogen-niveau og/eller pågående større blødning måles fibrinogen niveau 30 min efter Riastap® infusion, for evt. yderligere dosering.

 

*Mindre blødning: F.eks. Epistaxis, Menorhagi, intramuskulær blødning

**Større blødning: F.eks intracraniel blødning, større gastrointestinal blødning.

 

4. Neurotoxicitet (ICANS) ved CAR-T celle behandling:

Neurotoxicitet er en hyppig bivirkning til CAR-T celle behandling, se selvstændig VIP (indsæt konkret link) . Optræder ofte lidt efter start af cytokin release syndrom, men kan også optræde uden samtidig CRS eller i ugerne efter CRS.

Symptomer strækker sig fra vage symptomer med ændret adfærd, ordmobiliseringsbesvær, ændret skrift eller let nedsat bevidsthedsniveau til svære symptomer med kramper, fulminant coma og hjerneødem. Selv ved de milde symptomer er det vigtigt at overveje non-convulsiv status epilepticus hvorfor EEG må udføres, desuden må man på et tidligt tidspunkt i samråd med neurolog overveje profylaktisk anti-epileptisk behandling.

Behandlingen er overvejende symptomatisk og understøttende. Tidlig billeddiagnostik bør udføres og lumbalpunktur bør overvejes differential-diagnostisk, hvis denne undersøgelse ikke er kontraindiceret.

Ved tegn på øget ICP skal neurokirurg kontaktes med henblik på indikation for kontinuerlig monitorering af ICP. Hvis der samtidig er CRS bør man følge algoritmen beskrevet ovenfor. Hvis der ikke er tegn til samtidig CRS bør kortikosteroider overvejes ved sværere symptomer. Der findes omfattende vejledning og gradering af neurotoxiciteten i Neelapu S et al. 2018 og i Guitierrez C et al 2018.

 

Overlæge ###NAVN###, Overlæge ###NAVN###, Overlæge ###NAVN### ###NAVN###.

Tilbage til top

 

• Büchner J Management of Coagulopathy Associated with CTL019 CAR T-cell therapy, 59th ASH annual meeting, Atlanta, GA, 2017. abstract 1276
• Gutierrez C et al. Management og the Critically ill adult chimeric antigen receptor-t cell therapy patient: A critical care perspective. Critical care medicine 2018;46;1402-1410.
• ###NAVN### DW et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome.
• Blood 2014;124;188-195.
• ###NAVN### DW et al. ASBMT consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019 Apr;25(4):625-638. Mahadeo KM et al. Management guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell therapy. Nature Reviews Clinical Oncology 2019;16;45-63.
• Neelapu S et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities.
• Nature Reviews Clinical Oncology 2018;15;47-61.
• Porter D Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. J of Hem & Oncol 2018;Mar 2;11(1):35. doi: 10.1186/s13045-018-0571-y Russel JA et al. Vassopressin versus Norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358;877-887.
• Produktresumé for Tisagenlecleucel (Kymriah®): http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2018/20180823142108/anx_142108_da.pdf Link til CTCAE-gradering. http://rghhiobsweb001/riget/CTC/CTC_AE4_Search_in_Adverse_Eventsmry.aspx

Tilbage til top

 

Tilbage til top