Ved ændringsforslag og eller spørgsmål kontakt Kvalitetskoordinator her!
At screene og henvise pædiatriske patienter med endokrinologiske lidelser forud for og efter allogen hæmopoietisk stamcelle transplantation (HCT).
Læger og sygeplejersker, der følger og behandler børn som er visiteret til allogent KMT /er tidligere allogent stamcelletransplanteret.
Alle børn bør som minimum følges med årlige vækstmål, pubertetsvurdering og evt. menstruationskalender samt screeningsblodprøver som beskrevet nedenfor.
Endokrinologiske lidelser er blandt de hyppigste senfølger efter HSCT i barndommen (1). Langt de fleste endokrinologiske problemer skyldes skader forårsaget af høj-dosis kemoterapi og bestråling på ende-organerne (thyreoidea, knogler/epifyser, ovarie/testis og binyrer). Central endokrin dysfunktion (hypothalamisk eller hypofysær dysfunktion) kan f.eks. ses som væksthormon mangel (GHD) efter TBI (12 Gy), mens øvrige centrale endokrine forstyrrelser (central hypothyreose, pubertas præcox, hypogonadotrop hypogonadisme, central binyrebarkinsufficiens) alt overvejende kan ses, hvis der tidl. eller i forbindelse med HSCT er givet yderligere kraniel bestråling.
Ved hæmoglobinopatierne kan ses centrale (hypofyse) og perifere endokrine forstyrrelser og vækstproblemer (knogler, lever, pancreas, parathyroidea, gonader m.v.) som følge af hæmokromatose efter langvarigt transfusionsbehandling trods jern-kelerende behandling.
Ud over de iatrogent udløste årsager til endokrine forstyrrelser ses væksthæmning og andre endokrine forstyrrelser også som en del af symptombilledet i visse immundefekter, syndromer og metaboliske sygdomme. Disse kan være forårsaget af hyppige infektioner, malnutrition, autoimmunitet eller af selve den genetiske defekt/defekter.
Information omkring risiko for endokrinologiske senfølger efter HSCT varetages af behandlingsansvarlig TXID speciallæge under forsamtale forud for HSCT. Hvis der skønnes at være behov for endokrinologisk tilsyn rekvireres dette til udførelse i forundersøgelsesugen ifm. planlægning af forundersøgelsesprogrammet.
Alle patienter skal før HSCT screenes mhp fertilitetsbevarende indgreb. Piger bør tilbydes at få udtaget ét ovarie til cryopræservation uanset alder og primær diagnose såfremt den kliniske situtation tillader dette. Indgrebet skal udføres i god tid, så operationssår er fuldt ophelet (min 3-4 uger før) inden opstart af konditionering. Sæddeponering kan oftest gennemføres hos pubertale drenge med testikelvolumen > (6) 8 ml (2). Sæddeponering bør foretages før kemoterapi indledes eller så hurtigt som muligt efter indledende kemoterapi (3). Sæddeponering kan foretages efter masturbation eller elektroejakulation. Svær systemisk sygdom kan dog nedsætte spermatogenesen så meget, at sæddeponering ikke er muligt.
Henvisende afdeling er ansvarlig for udførelsen af de fertilitetsbevarende foranstaltninger.
Følgende høj-risiko patienter skal henvises til endokrinologisk opfølgning:
Alle øvrige patienter ses primært i ambulatoriet i BUK regi. Vurdering og henvisning iht. nedenstående retningslinier:
Hypothyroidisme: Rammer 30-50% af alle tidl. HSCT patienter - debut kan være > 10 år efter HSCT. Central hypothyreose er yderst sjælden efter standard konditionering, men bør overvejes hvis der tidl. er givet supplerende CNS bestråling. Hyperthyreose ses primært som en transient reaktion på direkte bestråling af thyreoidea.
► Risikofaktorer: Piger > drenge, lav alder ved HSCT, myeloablativ konditionering inkl. TBI. Bestråling af CNS inkl. columna, hals og øverste del af thorax.
► Symptomer: Træthed, uoplagthed, nedsat energi, obstipation, hudtørhed, exophthalmus (kan være diskrete og udvikle sig gradvist over måneder). Brady- eller tackycardi. Utilsigtet vægtændring.
► Paraklinisk: Initielt stigende TSH med lav normal frit T4. Senere faldende frit T4. OBS: Efter TBI/kraniel bestråling kan TSH stigning være inadekvæt trods primær hypothyreose. TSH kan stige som stressreaktion på blodprøvetagning. Ved svær generaliseret sygdom og svær vægttab kan TSH og frit T4 være nedreguleret (non thyroidal illness).
► Opfølgning: Hvis seneste thyreoideahormon status er normal – da TSH og frit T4 årligt – samt ved symptomer foreneligt med thyreoidea-sygdom. Dysfunktion kan være transient.
► Behandling: Behandles med Levothyroxin; startdosis > 2 år: 25-50 mikrog/dag og >5 år: 50-100 mikrog/dag afhængigt af vægt, graden af hypothyreose og co-medicinering med præparater som ændrer metabolisering, f.eks. epilepsimedicin. Justeres individuelt mod normalisering af frit T4 og symptomer. Blodprøver 3-4 uger efter dosisjustering herefter hver 3-6 mdr.
Henvisning til endokrinologisk vurdering:
Alle patienter med tegn på thyreoidea-sygdom bør henvises til endokrinologisk vurdering.
50-85% af alle tidl. HSCT børn har nedsat vækst. Den nedsatte vækst efter HSCT er multifaktoriel og kan skyldes både central dysfunktion (nedsat væksthormon sekretion), direkte påvirkning af knogler og epifyser af kemoterapi, bestråling og glycokortikoider, indirekte ved nedsat vækstfaktorproduktion på grund af leverpåvirkning eller dårlig ernæring samt påvirkning gr. nedsat funktion af andre endokrine akser.
► Risikofaktorer: Præ-HSCT kemoterapi, lav alder ved HSCT, myeloablativ konditionering inkl. TBI, GvHD, steroidbehandling, dårlig ernæring, hypothyreoidisme og hypogonadisme.
► Symptomer: Nedsat højde sammenlignet med prædikteret højde (target height) korrigeret for knoglealder. Manglende eller nedsat højdetilvækst. Ved hormonmangel (GHD) er væksten normalt symmetrisk nedsat, mens der kan ses dysporportional væksthæmning med nedsat vækst af knogler i tidl. bestrålede områder eller ved aflejringssygdomme så som hæmoglobinopatier. De fleste børn vil være væksthæmmet under og umiddelbart efter et HSCT forløb og have en forsinket knoglealder, men bør vise tegn på begyndende vækst i løbet af det 1. år efter HSCT, med mindre der er andre konkurrerende faktorer (behandling med glycokortikoider, akut eller kronisk GvHD eller anden inflammatorisk tilstand).
► Opfølgning: Højde, vægt og vægt-for-højde (optegning af vækstkurven) ved hvert besøg – beregning af target height ((mors + fars højde +/- 13)/2). Bestemmelse af IGF-1 og IGFBP-3 og rtg. af venstre hånd mhp. knoglealder ved 1-årskontrol - herefter på klinisk indikation (dog minimum 1 år fra seneste vurdering).
Henvisning til endokrinologisk vurdering:
Pubertetsforstyrrelse er en af de hyppigste senfølger efter myeloablativ HSCT hos piger, men afhænger af alder og pubertetsstatus ved konditionering (>50%). Drenge vil efter konventionel konditionering normalt kunne gennemgå en normal pubertet med mindre der er givet ekstra testikulær bestråling. Dette skyldes at de testosteron-producerende Leydig celler er relativt resistente overfor høj-dosis kemoterapi og TBI (4).
Manglende eller forsinket pubertet er langt den hyppigste pubertetsforstyrrelse efter HSCT. Tidlig pubertet (pubertas præcox) skal dog haves in mente hvis der er givet yderligere CNS bestråling eller efter hypothalmisk/hypofyse-nær CNS kirurgi.
► Risikofaktorer: Piger: myeloablativ konditionering spc. Busulfan og TBI, høj alder, i pubertet ell. post-pubertal ved konditionering med TBI, supplerende abdominal eller CNS bestråling. Drenge: myeloablativ konditionering spc. Cyclofosfamid, Busulfan og TBI. Supplerende testikulær eller CNS bestråling.
► Symptomer: Hos piger er begyndende vækstspurt normalt første tegn til pubertet efterfulgt af brystudvikling – fravær af dette indikerer manglende spontan pubertet. Der kan være lettere pubesbehåring gr. androgenproduktion fra binyrerne. Hos drenge vil spontan pubertetsudvikling vise sig ved manglende pubesbehåring og testikelvækst. OBS normal androgenisering af genitalia ved samtidig manglende/sparsom vækst af testikler kan skyldes germinal aplasi med normal Leydig celle funktion. Disse drenge kan gennemgå en normal pubertetsudvikling, men har fortsat stor risiko for sub/infertilitet.
► Paraklinisk: Ses forhøjede gonadotropiner (FSH og LH) og umålelige til lave kønshormoner (estradiol og testosteron). Knoglealderen er typisk retarderet.
► Opfølgning: Vurdering af Tanner stadie for brystudvikling, genitalia og pubesbehåring, samt for drenge testikelvolumen v. orchidometri. Fedtaflejring om brystet ifm. vægtstigninger kan være svært klinisk at skelne fra begyndende brystudvikling.
Hormonstatus (FSH, LH, estradiol, testosteron, SHBG, AMH og Inhibin B) bestemmes årligt de første 3 år efter HSCT samt på alle > 10 år. Desuden på klinisk indikation (manglende spontan pubertet – se nedstående) og inden henvisning til endokrinologisk vurdering. Det er vigtigt at anvende analysemålemetoder med tilstrækkelig sensitivitet.
Henvisning til endokrinologisk vurdering:
Ved manglende pubertetstegn (ingen spontan brystudvikling hos pige > 11 år eller manglende testikelvækst og/eller virilisering af penis på drenge > 13 år).
Henvisning bør ske tidligere, hvis væksten er meget kompromitteret med mere end 1 SD fald i højde. Blodprøver viser typisk hypergonadotrop hypogonadisme med høj FSH og LH og nedsat E2 og testosteron ved gonadeskade. Efter kraniel bestråling kan FSH og LH stigningen være inadekvæt i forhold til lavt niveau af kønshormoner (hypogonadotrop hypogonadisme) og mangle døgnrytmen grundet GnRH mangel.
Sub- og infertilitet er den hyppigste endokrinologiske senfølge efter myeloablativ HSCT (2,3,5). Hos piger vil der hyppigt være en forhistorie med manglende spontan pubertet og pubertetsinduktionsbehandling eller sekundær amenorré / tiltagende oligomenorré. OBS p-pille behandling vil sløre mulighed for at vurdere dette og syntetisk ethinylestradiol er uegnet som substitutionsbehandling. Udover hormonel dysfunktion kan uterus og vagina været påvirket af cGvHD og følger efter strålebehandling med påvirkning af blodforsyning samt nedsat volumen og mindre eftergivelighed af vagina og uterus.
Hos drenge kan et lille testikelvolumen (< 8-10 ml) hos en normalt viriliseret mand være et tegn på nedsat/manglende spermatogenese. En normal pubertetsudvikling med normal virilisering er ikke ensbetydende med normal fertilitet.
► Risikofaktorer: som for pubertetsforstyrrelser samt cGvHD.
► Opfølgning: Pubertetsvurdering, vækst og måling af testisstørrelse med orkidometer. Hormonstatus (FSH, LH, estradiol, testosteron, SHBG, og Inhibin B, AMH hos piger). Evt. transabdominal UL af genitalia interna/ultralyd af testikler. OBS p-pille behandling sænker serumniveau af LH, FSH, estradiol og inhibin B (bliver ofte umålelige), hvorfor disse hormoner er misvisende, AMH kan evt. anvendes ved mistanke om primær (men ikke sekundær eller tertiær) hypogonadisme. Hos piger med menstruationer bør blodprøver tages cyklusdag 2-5(7) (regnet fra 1. menstruationsdag).
Henvisning til endokrinolog/gynækolog/androlog/fertilitetsklinisk:
Alle piger bør henv. til endokrinolog/gynækolog afhængig af alder ved forhistorie med manglende spontan pubertet eller ønske/behov for prævention. Alle post-pubertale drenge bør have foretaget sædprøve med vurdering af antal og motilitet og evt. sæddeponering med mindre der er normalt testikelvolumen og normale reproduktionshormoner.
Binyrebarkinsufficiens er en sjælden senfølge efter HSCT, når der ses bort fra iatrogent udløst binyrebarkinsufficiens efter langvarig behandling med glycokortikoider.
► Risikofaktorer: behandling med glycokortikoider (afh. af varighed, kumulativ dosis og individuel følsomhed), kraniel bestråling.
► Symptomer: træthed, vægttab, mavesmerter, kvalme, hypotension, dehydratio, konfusion. En evt. Addisonkrise udløses hyppigst af stress ifm. operation, traume eller infektion. Ved akut debut da hurtig progression til cirkulatorisk kollaps.
► Paraklinisk: hyponatriæmi, hyperkaliæmi, acidose, hypoglycæmi. Manglende eller insufficient stigning i p-cortisol efter i.v. Synacthen (for udførelse se VIP: Synacthen stimulatios test).
► Behandling: glycokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens og sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens behandles med hydrocortison monoterapi (8-10 mg/m2 fordelt på 3 doser dagl. – højeste dosis om morgenen). NB Ved akut sygdom/feber/stress/operationer tredobles dosis (se instruks vedr. steroid-paraply). Der bør udleveres akutkort.
Bemærk ved evt. (sjælden) primær binyrebarkinsufficiens kræves supplerende substitution med mineralokortikoid.
Opfølgning/henvisning til endokrinologer:
Binyrebarkinsufficiens som følge af glycokortikoidbehandling kan varetages af TXID-læge. Det fortsatte behov for Hydrocortison substitutionsbehandling vurderes ved Synacthen test. Hyppigheden af test afhænger af varigheden og dosering af den glycokotikoide behandling, samt stigningen i p-kortisol ved den seneste Synacthen-test. Som minimum bør der gå 3-6 mdr. mellem Synacthen-testning. Spot-kortisolmålinger har ingen plads i hverken udredning eller opfølgning.
Alle der ikke har normaliseret binyrefunktion (p-cortisol > 440 mM efter Synachten) 1 år efter overgang til Hydrocortison eller ved mistanke om central binyrebarkinsufficiens skal henvises til endokrinologisk vurdering.
JACIE (v/8): B7.12.2.1, B7.12.2.6