At understøtte ensartet behandling med jernkelerende lægemidler til patienter med kroniske myeloide neoplasier karakteriseret ved knoglemarvssvigt iht. anbefalinger fra RADS.
Sundhedspersonale i hæmatologien, som er involveret i jernkelerende behandling af patienter med kroniske myeloide neoplasier karakteriseret ved knoglemarvssvigt.
Jernkelerende lægemidler: Omfatter lægemidlerne deferipron, deferasirox og deferoxaminmesilat.
Myelodysplastisk syndrom: Myelodysplastisk syndrom er en heterogen sygdomsgruppe karakteriseret ved refraktær anæmi, cytopenier og kvantitative og kvalitative abnormiteter i knoglemarven med affektion af en eller flere cellelinjer.
RADS: Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin.
Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin har udgivet en vejledning om jernkelerende lægemidler (Iron Chelation Treatment (ICT)) ved kroniske myeloide neoplasier karakteriseret ved knoglemarvssvigt.
Behandlingsvejledning kan læses i fuld længde: RADS behandlingsvejledning
RADS’ konklusioner vedr. lægemidlerne er implementeret i lægemiddelrekommandationen efter følgende principper: Konkrete lægemidler og produkter er placeret i lægemiddelrekommandationen på baggrund af de vilkår, som sygehusapotekerne køber ind under.
Lægemiddelrekommandationen er følgende:
###TABEL_1###Følgende guideline for anvendelse af jernkelering hos patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) gælder i Region Hovedstaden
Der er ingen undersøgelser, der i tilstrækkelig grad har dokumenteret livstidsforlængende effekt af jernkelering ved myelodysplastisk syndrom. Også behandlingsrekommendationerne er baseret på beskedent dokumentationsniveau. Tilvejebringelsen af en sådan dokumentation vil vanskeliggøres af det faktum, at levetiden for størstedelen af patienter med MDS er for kort til at dokumentere effekten af jernkelering, som først og fremmest er en langtidseffekt. Dvs. mange patienter med MDS vil dø af komplikationer som infektion, blødninger, transformation til AML og lign. mange år før jernoverload-associerede symptomer er klinisk relevante. I et stort prospektivt fase 2 studium blev 341 patienter med MDS behandlet med deferasirox (Exjade) i et år. Der blev observeret et fald i median plasma ferritin og labilt plasma jern, og behandlingen blev overordnet tålt acceptabelt. Hyppigste bivirkninger var gastrointestinale og nyrefunktionspåvirkning. 48,7 % af patienterne ophørte dog med behandlingen. I et endnu ikke publiceret placebo-kontrolleret fase 2 studium, TELESTO, blev effekten af deferasirox undersøgt i 225 patienter med lav/intermediær-1 risko MDS. Risikoen for event free survival (composite endpoint indeholdende hjertesvigt, leversvigt og transformation til AML) blev reduceret signifikant ved brug af jernkelering, men dette ledte ikke til signifikant forlænget overlevelse.
Dokumentationen for effekt af jernkelering er helt overvejende dokumenteret ved b-thalassæmia major, hvor indførelsen af desferrioxamin i 60’erne har ført til en gradvis bedring i overlevelsen hos patientkohorter født efter denne periode.
Der er ligeledes ved b-thalassæmia major dokumenteret, at prognosen efter allogen stamcelletransplantation er dårligere hos patienter med højt jernoverload sammenlignet med velkelerede patienter.
Jernoverload ved MDS opstår som følge af 2 mekanismer, dels som følge af transfusionsbetinget jernoverførsel og dels som følge af en hyperabsorption af jern fra gastrointestinalkanalen som følge af den ineffektive erytropoiese, der ledsager sygdommen MDS. På den måde adskiller MDS sig ikke fra de thalassæmiske sygdomme og andre ofte genetiske sygdomme med livslangt transfusionsbehov.
Jernbelastningen ved transfusion er betydelig. To portioner blod, som er en typisk transfusionsdosering, indeholder den samme mængde jern (ca. 500 mg), som en voksen mand optager fra tarmen på ca. halvanden år. Dette jernoverskud kan ikke udskilles aktivt fra kroppen og vil ad åre medføre toxicitet og organskader (hjertesvigt, levercirrose, levercancer, DM og andre endokrinologiske dysfunktioner).
Behandlingen af jernoverload koncentrerer sig derfor først og fremmest om medicinsk jernfjernelse. En beskeden regulering af jernindtaget kan opnås med en fornuftig transfusionspolitik, dvs. en transfusionsstrategi hvos transfusionsmængden er bestemt af anæmisymptomer og individualiserede transfusionsgrænser i stedet for faste generelle transfusionsgrænser.
Desferrioxamin (Desferal)
Dette stof har i mange år været ”den gyldne standard”. Effekten ved thalassæmi er baseret på indførelsen af dette stof, og prognosen ved thalassmia major er dokumenteret at være direkte korreleret til patientens compliance for lægemidlet. Behandlingen er besværlig, da stoffet gives som kontinuerlig subkutan infusion over 8 timer gennem en bærbar pumpe, typisk 5 af ugens 7 dage. Alternativt kan det gives intravenøst ved brug af elastomerpumpe f.eks. kontinuerligt over 4-5 døgn (særligt hos patienter med permanent CVK/Port-a-Cath). Bivirkningerne beskedne, hyppigst lokale gener. Er registreret til alle typer af jernoverload.
Deferipron (Ferriprox)
Tabletbehandling som gives dagligt 3 gange i døgnet. Effekten er næsten udelukkende dokumenteret ved b-thalassæmia major. Har en alvorlig bivirkning i form af neutropeni (3-5 %) og agranulocytose (ca. 1 %). Der er beskrevet dødsfald pga. sidstnævnte. Komplikationen kan formentlig forebygges med ugentlige målinger af leukocyt- og neutrofiltal. Tilstanden er reversibel. Derudover beskedne bivirkninger. Er kun registreret til b-thalassæmia major, hvor anden behandling ikke har været mulig. EMEA advarer mod brug af stoffet, hos immunsvækkede patienter eller hvis neutrofilocyttallet er under 1 MIA/l.
Deferasirox (Exjade)
Tabletbehandling som gives en gang i døgnet. Effekten er dokumenteret ved alle former for transfusionsbetinget jernoverload, hvorfor stoffet er registreret til dette. Den hyppigste og alvorligste bivirkning er en reversibel nyrefunktionspåvirkning, og der er krav om en initial nyremonitorering ved anvendelsen. Nogle patienter har gener i form af kvalme og opkastning, hvilket er reduceret med en ny formulering af stoffet, hvor det er en tablet i stedet for en brusetablet
Der er sammenlignende undersøgelser ved b-thalassæmi, der indikerer ligeværdighed, hvad angår jernkelering mellem Desferal på den ene side og Ferriprox eller Exjade på den anden side. Ferriprox og Exjade har ikke væres sammenlignet i større undersøgelser.
Ved kardial siderose har flere undersøgelser dokumenteret en bedre effekt af Ferriprox end de andre stoffer. Ved svært jernoverload kan stofferne kombineres.
Jernkelering er indiceret ved jernoverload (p-ferritin over 1.500 mikrog/l) hos patienter med MDS og forventet levetid på over 2 år fra tidspunktet, hvor jernkelering er indiceret. Dvs. der er tale om lav-risiko MDS patienter som RA, RARS, 5q- syndrom og visse patienter med RCMD.
Jernkelering kan være indiceret hos MDS patienter, hvor der påtænkes allogen stamcelle transplantation (typisk non-myeloablativ), mere for at hindre end behandle jernoverload.
Med erfaring fra b-thalassæmia major har en velkeleret patient p-ferritin under 1.500 mikrogram/l.
Deferipron (Ferriprox) er førstevalg hos MDS patienter, som naturligt kommer på afdelingen en gang ugentligt, typisk pga. vedvarende transfusionsbehov. Bør ikke anvendes, hvis neutrofiltal er under 1,5 MIA/l. Dosis er 75 mg/kg, fordelt på 3 doser. Patienterne skal ugentligt have kontrolleret granulocyttal så længe behandlingen pågår.
Deferasirox (Exjade) vælges til patienter, som ikke naturligt kommer til kontrol ugentligt eller som initialt har neutrofiltal under 1,5 MIA/l. Startdosis er 14 mg/kg per dag og dosis titreres op og ned afhængig af effekt. Max-dosis er 40 mg/kg. Bør ikke anvendes til patienter med clearance under 60 ml/min. I de første 4 uger kontrolleres nyrefunktionen ugentligt med p-kreatinin og ved stigning reduceres dosis. Derefter kontrolleres p-kreatinin en gang månedlig. Om muligt indtages stoffet 30 minutter før fødeindtag.
Deferoxaminsilat (Desferal) kan bruges til patienter, som ikke kan gennemføre behandling med ovenstående, og som er i stand til at gennemføre den mere besværlige infusionsbehandling. Dosis er 30 mg/kg, der gives som kontinuert subkutan infusion over ca. 8 timer og gives 5-7 dage om ugen. Ved manglende effekt kan dosis titreres op, men bør dog ikke overstige 50 mg/kg. Ved god effekt kan dosis nedsættes. Vitamin C (150 mg dagligt) øger effekten og kan påbegyndes ca. 4 uger efter start af Desferalbehandling. Alternativt kan det gives intravenøst ved brug af elastomerpumpe f.eks. kontinuerligt over 4-5 døgn. Kontinuert intravenøs Desferal, evt. i kombination med Ferriprox, kan anvendes ved svær kardiel siderose.
På de hæmatologiske afdelinger gennemføres en audit 3 gange årligt, med gennemgang af alle patienter der aktuelt modtager et af de tre jernkelerende lægemidler. Afdelingerne monitorerer indikationen for den initiale ordination samt indikation for fortsat behandling med henblik på at sikre at kun relevante patienter modtager behandling med disse lægemidler. Ledende overlæge, alternativt en af denne udpeget ansvarlig læge i afdelingen, forestår denne audit og involverer relevante speciallæger ved behov.
RLK monitorerer forbrug af jernkelerende lægemidler 2 gange årligt.