Risikovurdering af ¹⁵O]H₂O prodktion på Hidex

Formål

Formålet med risikoanalysen er:

1) at analysere processer forbundet med fremstilling af [¹⁵O]H₂O og identificere potentielle risici, som kan vurderes og eventuelt forbedres.  Procesflow er beskrevet i diagrammet (Bilag 1).

2) at identificere potentielle risici ud fra mulige fejl under fremstillingsprocessen.

3) at vurdere risici der potentielt kan kompromittere patientsikkerheden og foreslå forbedringer.

Målgruppe og anvendelsesområde

Denne instruks gælder for alt personale på Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling, Bispebjerg Frederiksberg Hospital, som er en del af produktionen og kvalitetskontrollen af [¹⁵O]H₂O.

1. Indledning

Der stilles krav i GMP reglerne til evaluering af risiko for produktkvalitet baseret på videnskabelig viden, erfaring med processen (proces-flow) og i sidste ende links til beskyttelse af patienter (EU GMP 1.12 + 1.13).

Chapter 1:         Pharmaceutical Quality System

1.12                     Quality risk management is a systematic process for the assessment, control,

communication and review of risks to the quality of the medicinal product. It can be

applied both proactively and retrospectively

1.13                     The principles of quality risk management are that:

i) The evaluation of the risk to quality is based on scientific knowledge,

experience with the process and ultimately links to the protection of the patient

ii) The level of effort, formality and documentation of the quality risk management

process is commensurate with the level of risk”

Der stilles ligeledes krav i GMP reglerne til auditering af leverandører af råvarer (EU GMP 5.27 – 5.39).

 Risikovurderingen tager udgangspunkt i:

     - Anvendte råvarer/kits

     - Anvendt udstyr

     - Fremstillingsprocessen

2. Råvarer

Alle anvendte råvarer er listet og klassificeret i tabellen nedenfor. Kritiske råvarer er råvarer, som indgår som en del af del færdige produkt (enten i sin helhed eller f.eks. i formuleringsvæsken, eller delvist f.eks. mærkningsprecursoren).

Leverandører af kritiske råvarer bliver løbende auditeret.

3. Udstyr

Alt anvendt udstyr er listet og klassificeret i tabellen nedenfor. Kritisk udstyr er udstyr, der kan påvirke kvaliteten af det færdige produkt

Fremstillingsprocesser (se proces flow, bilag 1)

1. Fremstilling af ¹⁵O-oxygen med cyklotron

2. Udfyldning af arbejdsseddel

3. Klargøring og montering af kits og fysiologisk saltvand i produktionssystemet (Hidex RWG)

4. Overførsel af ¹⁵O-oxygen sammen med carrier gassen (96% nitrogen-14 og 4% hydrogen-) fra cyklotronen til produktionssystemet (Hidex)

5. Produktion af test batch [¹⁵O]H₂O til kvalitetskontrol (QC) hvor pH og halveringstid bestemmes og bakterielle endotoxin måles

6. Produktion af [¹⁵O]H₂O

4. Risikoidentifikation
   1. Råvarer

Risici: Mikrobiologisk kontaminering eller kemisk materiale fra råvarerne

-       Day kit er i berøring med produktet. Kittet er pakket og ethylenoxid steriliseret og udgør dermed i sig selv ikke nogen risiko for mikrobiologisk kontaminering. Slangen fra kittet som forbindes til patientslangen har væskesterilfilter for enden. Der udføres bubble point på sterilfilteret efter dagens produktion er afsluttet. Kittet er samlet før sterilisering af leverandøren og er tilsluttet Hidex med sterile handsker og operationshuer.  Det er kun her, at der er potentiel risiko for kontaminering. Der udføres Bioburden ved modtagelse af Day kit med nyt lot nr. 

-      Patient tubing til direkte injektion indeholder patientslangen med et væske sterilfilter for enden. Kittet er pakket og ethylenoxid steriliseret og udgør dermed ikke nogen risiko for mikrobiologisk kontaminering. Producenten er i ført sterile handsker og operatonshue når Patient tubing  pakkes ud og forbindes til Day kit. Patient tubing udskiftes for hver ny patient og der er dermed ingen risiko for krydskontaminering mellem patienterne. Der udføres bubble point for sterilfiltre efter skanning af patient. 

Steriliseringsprocessen er blevet valideret af leverandøren og test for rester af ethylenoxid i kitsene er også. Hverken Day kit eller Patient tubing er testet for bakterielle endotoxiner.

-       0,9% fysiologisk saltvand (Ph Eur) er en markedsført steril opløsning til IV brug er dermed egnet til formålet.  Den leveres i 1000 ml plastposer og tilsluttes til Day kit iført sterile handsker og operationshue.

-    Targetgassen samt hydrogen gas er ultra rene gasser.  Den cyklotronproducerede [¹⁵O]oxygen i target gassen blandes med hydrogen gas og passerer igennem et kvartzrør opvarmet til 400 grader. Der er dermed ingen stor risiko for overførsel af mikrobiologisk kontaminering herfra. 

-       Sterilfilteret til sterilfiltrering af det færdige produkt kan være defekt. Der er 2 sterile filtre i systemet, et i Day kit og et i Patient tubing.  Der er dermed ekstra sikkerhed indbygget hvis et filter, imod forventning skulle være defekt.  Sterilfilteret på Day kit testes efter dagens sidste injektion og på Patient tubing efter sidste injektion af hver enkelt patient.

Potentielle risici:

1. Bakterielle endotoxin kontaminering
2. Defekt sterilfilter

      4.2.Fremstillingsproces

Fremstilling af ¹⁵O-oxygen med cyklotron

¹⁵O-oxygen fremstilles i cyklotronen (som ikke er underlagt GMP). ¹⁵O-oxygen dannes ud fra følgende kernereaktion: ¹⁵N(p,n)¹⁵O.

Radionuklidiske urenheder fra cyklotron target: Cyklotronens target, som anvendes til at producere [¹⁵O]oxygen, består af et Havar target folie. Target foliet bliver under bestråling bombarderet med protoner som potentielt kan danne et antal radionuklider, som eventuelt kan medføre en radionuklidisk kontaminering af produktet. Potentielle radionuklider er vist i nedenstående tabel.

Der er dog en meget lille sandsynlighed for, at de radionuklidiske urenheder fra Havar foliet overføres til target gassen og derved videre til [¹⁵O]H₂O. Den radionuklidiske renhed af [¹⁵O]H₂O blev bestemt med NaI detektor under procesvalideringen, hvor resultatet viste, at ingen af de radionuklidiske urenheder fra Havar foliet var til stede i produktet. Den radionuklidisk renhed testes periodisk. 

Targetgas består af 2 % oxygen-16. Potentielle kernereaktioner kunne være dannelsen af nitrogen-13 (¹⁶O(p,a)¹³N). Nitrogen-13 er en positron emitter og svær at skelne fra ¹⁵O-oxygen med NaI detektor. Nitrogen-13 kan reagere med hydrogen er transportgassen og danne ammoniak (NH₃).

Med en energi på 8 MeV dannes ca 0,12 GBq/µA nitrogen-13 og på grund af dette meget lave udbyttet af radionukliden er produktionen af nitrogen-13 i target minimal. Mængden af Nitrogen-13 i produktet bestemmes ved fuld QC. 

Potentielle risici

3. Produktet kan indeholde langlivede radionuklider
4. Produktet kan indeholde andre positron emitter, som nitrogen-13.

Udfyldning af arbejdsseddel

Arbejdssedlen følger logisk processen hvor udførte kontroller og brugte råvarer dokumenteres. Risikoen for at kontroller ikke er udført eller at forkerte/udløbne råvarer er brugt uden det er opdaget er minimeret ved at arbejdssedlen kontrolleres af en anden person inden frigivelse af produktet. En korrekt udfyldt arbejdsseddel er en helt central del af dokumentationen for processen. Inden endelig frigivelse (certificering) sker der review af arbejdssedlen af QA.

Potentielle risici

5. En forkert udfyldning af arbejdssedlen kan påvirke produktets kvalitet.  

Klargøring af produktionsenhed (Hides RWG) og montering af kits

Produktionssystemet styres vha af softwaren leveret sammen med systemet.

Produktionspersonalet iføres operationshuer og sterilehandsker. 

Kittet kan kun monteres på en måde. Hvis kittet ikke sidder ordentlig vil væske løbe ned over i kvalitetskontrol glaset i stedet for waste under opstart af systemet. Kits leveres i forseglede plastikposer. De steriliserede kits og 0,9% fysiologisk saltvand (Ph. Eur) pakkes ud i det uklassificeret skannerrum i først sterile handsker og operationshue.  Inden montering af Day kit på produktionsenheden, afsprittes enden grundigt med sterilt 70% ethanol.

Efter montering tryktestes Day kit og Patient tubing. Derefter purges hele systemet inkl patientslangen med 0,9% fysiologisk saltvand.

Potentielle risic

6. Fejl under klargøring kan påvirke produktets kvalitet. 
7. Der er en minimal risiko for mikrobiologisk kontaminering ad Day Kittet under montering

[¹⁵O]H₂O produktion på Hidex RWG

Produktionssystemet styres vha af softwaren leveret sammen med systemet.

Oxygen-15 overføres som gas ([¹⁵O]O₂) sammen med bæregassen (96% N₂ og 4% H₂) igennem en teflonslange til Hidex RWG i scannerrummet.

I den 400°C varme ovn reduceres gasserne [¹⁵O]O₂ og H₂ til [¹⁵O]H₂O-damp, assisteret af en palladiumkatalysator (se reaktion nedenfor).

[¹⁵O]O₂ + 2H₂ (kat Pd) → 2[¹⁵O]H₂O

Efter produktionen af ​​den radioaktive vanddamp overføres dampen til produktionsenheden, hvor dampen blandes med 0,9% fysiologisk saltvand i et multiple use diffusion chamber.  Diffusion chamber består af to membraner; på toppen en hydrofob membran, hvor [¹⁵O]H₂O-dampen overføres og blandes med saltvand, der diffunderes ind i kammeret gennem den hydrofile membran i bunden.

I diffusion chamber opbygges patient bolus og når den ønskede radioaktivtetsmængde er nået overføres det radioaktive vand blandet med 0,9% fysiologisk saltvand til patienten via en engangs Patient tubing og injicers.

Dannelse af urenheder under reduktionen af ¹⁵O-oxygen til [¹⁵O]H₂O

 [¹⁵O]H₂O bliver produceret af ¹⁵O-gassen (1% oxygen i nitrogen) med 4% hydrogen i en 400°C varmt quartz rør. Under disse betingelser vil den mest sandsynlige urenhed som bliver dannet være ammoniak (reducerede N₂-gas). Det endelige produkt testes for nitrater og ammonium ioner.

8. Kritiske fejl under produktionen kan påvirke produktets kvalitet
9. Produktet kan indeholde ammoniak

5. Risikoanalyse

Der er foretaget en risikoanalyse af de potentielle risici listet overfor, som er dokumentereret i bilag 2.

6. Risikoevaluering

1. Måling af bakterielle endotoxiner (LAL) er en del af den daglige frigivelsestest af [¹⁵O]H₂O.
2. Gennem mange års erfaring med sterile filtre på andre produktionssites som anvendes Hidex RWG, er der meget sjældent observeret problemer med ikke intakte filtre.  En automatisk bubble point test (pressure hold test) udføres på hvert filter.  Der fortages rutinemæssingt kontrol af sterilitet og bioburden niveauet i produktet.
3. Mængden af langlivede isotoper (radionuklidiske urenheder) bestemmes i de færdige produkter hver 20. batch. Såfremt forureningerne ender i det færdige produkt, kunne disse give anledning til 1) utilsigtet stråledosis til patienten, 2) et færdigt produkt der ikke overholder specifikationerne.
4. Højere mængder af nitrogen-13 i [¹⁵O]H₂O ville kunne detekteres når halveringstiden af oxygen-15 måles, da nitrogen-13 har længere halveringstid (20 min) end oxygen-15 (122 sek). Halveringstiden af oxygen-15 bestemmes ved fuld QC.
5. Efter hver injektion vil det fysiologiske saltvand bliver skyllet igennem diffusion chamber for at undgå en ophobning af ammoniak her i. Såfremt der dannes ammoniak, vil dette resultere i en for høj pH-værdi, som vil blive opdaget under QC proceduren. Mængden af ammonium og nitrat-ioner bestmmes ved daglig frigivelsestest.  
6. Risikoen for at en forkert eller mangelfuldt udfyldt arbejdsseddel vil påvirke produktets kvalitet betragtes som minimal.  
7. Fejl under klargøring vil blive opdaget og udgør dermed ikke nogen risiko for produktets kvalitet.
8. For at minimere mikrobiologisk kontaminering af Day Kit under montering afsprittes produktionsenheden inden. Kittet og Patient tubing monteres i ført sterile handsker og operatonshue.
9. Kritiske fejl under produktionen udgør ikke nogen risiko for produktets kvalitet. Produktets sammensætning kontrolles under QC inden frigivelse, hvor det sikres, at produktet ligger inden for alle specifikationer.        

7.  Konklusioner

Baseret på denne risikovurdering, er der fundet, at fremstillingsprocessen generelt ikke er forbundet med signifikant risici til patientens helbred.

Processen til fremstilling af [¹⁵O]H₂O med Hidex RWG kan deles op i delprocesserne, som er beskrevet ovenfor. Der er identificeret 4 delprocesser, hvor der potentielt kan være risiko for produktkvaliteten (Se risikoanalysen, bilag 2). Det er truffet foranstaltning for at minimere denne risiko, men manuel håndtering vil altid udgøre en risiko. Det er dog ikke identificeret større risikomomenter ved processen.

8. Bilag

1. Procesflow diagram

2. Risikoanalyse skema