Trial Master File (TMF), Hud-og Sårafdelingens forskningsenhed

At sikre, at de essentielle dokumenter der findes i Trial Master File (TMF) er organiseret og opbevaret på en sådan måde, at det er muligt at facilitere/håndtere det pågældende kliniske lægemiddelforsøg samt audit og inspektion (jf. Direktiv 2205/28/EC).  Indholdet i TMF kan tillige anvendes i forbindelse kliniske forsøg med medicinsk udstyr der følger ICH-GCP. Der er forskellige krav til hvilke dokumenter i TMF, som skal opbevares hos investigator og sponsor (jf. bilag 2 i GCP-bekendtgørelsen). Denne vejledning tager udgangspunkt i den der opbevares hos investigator.

Tilbage til top

Dette dokument gælder for investigator, den kvalitetsansvarlige og/eller projektsygeplejeske, som er ansvarlig for udformning og/eller opdatering af TMF for det enkelte projekt. Der tages udgangspunkt i Europa Kommissionens guideline på området ”Recommandation on the content of the trial master file and archiving, July 2006”.

Tilbage til top

Essentielle dokumenter: De dokumenter der indgår i TMF. Disse dokumenter dokumenterer investigator, sponsors og monitors compliance med GCP og regulatoriske krav.

IMP (Investigational medicinal product): Det eller de test produkter der anvendes i forsøget inkl. placebo.

Kildedata (source data): Det sted data nedskrives/registreres første gang. Der skal være udarbejdet en liste over hvilke kildedata der er gældende, og hvor kildedata findes eks. papir CRF, lab. svar mv. Kildedatalisten dateres og underskrives af investigator før første patient inkluderes.

Trial Master File (TMF): Samling af de dokumenter, der individuelt og samlet gør det muligt at vurdere gennemførelsen af det kliniske forsøg samt kvaliteten af de registrerede data. Trial Master File danner grundlag for det tilsyn, der foretages af sponsors uafhængige tilsynsførende og for den kompetente myndigheds inspektion. TMF skal etableres inden opstart af forsøget.

Tilbage til top

Trial Master File (TMF) kaldes også Investigators Site File (ISF). TMF udarbejdes ofte af sponsor eller projektsygeplejersken ved investigator-initierede forsøg. TMF skal indeholde alle forsøgsrelevante dokumenter, som nævnes nedenfor. Dokumenterne inddeles i 3 kategorier: inden forsøgsopstart; under forsøget; efter forsøgets afslutning.

Indholdsfortegnelse til en TMF, samt øvrige relevante skabeloner er udarbejdet af forskningsenheden og kan findes på P:\D\Forskning\Forskningsenheden_del af Trial Nation relaterede dokumenter, hvor der også er en mappe med vejledninger til de enkelte afsnit.

1. Inden opstart af forsøget 

Følgende dokumenter skal være udarbejdet og opbevaret i TMF inden inklusion af første forsøgsperson:

• Investigators Brochure - Dokument indeholdende den videnskabelige dokumentation om IMP
• Signeret protokol og amendments - Godkendt version, signeret af sponsor og investigator
• Case Report form (CRF) – Kopi af CRF både hvis der anvendes papir CRF og eCRF og evt. manual
• Deltagerinformation – Godkendt skriftlig deltagerinformation samt samtykkeerklæring og fuldmagt.
• Øvrig skriftlig information til forsøgspersonerne – eks. patient dagbøger, spørgeskemaer, informationskort til forsøgspersonerne, pjecen ”Forsøgspersoners rettigheder”
• Annoncerings-/rekrutteringsmateriale – skal være godkendt af videnskabsetisk komite
• Finansielle aspekter – ”Financial agreement form” mellem investigator/institution og sponsor og evt. ”Financial disclosure forms” – anvendes i forbindelse med studier til markedsføring i US, hvor investigator skriver under på ikke at have økonomiske interesser i firmaet
• Forsikringsforhold – hvis nødvendigt (i DK er man dækket af Patienterstatningen)
• Samarbejdsaftaler mellem involverede parter
  • Investigator/institution og sponsor
  • Investigator/institution og CRO
  • Sponsor og CRO
  • Investigator/institution og GCP-enheden
  • Investigator/institution og andre afdelinger

• Godkendelse fra Videnskabsetisk komite – samt anmeldelse og øvrig korrespondance
• Godkendelse fra Sundhedsmyndighed – samt anmeldelse og korrespondance
• Evt. anmeldelse til Datatilsynet – under Videncenter for dataanmeldelse for investigator-initierede forsøg. Ellers vil dette høre under sponsors ansvar.
• CV og/eller anden relevant dokumentation for kvalifikationer for projektpersonale
  • Der skal foreligge opdateret CV for alle involverede medarbejdere
  • Dokumentation for GCP kursus
  • Dokumentation for øvrig træning/oplæring herunder protokol undervisning
• Medicinske/laboratorie/tekniske procedure/tests – herunder certifikater, kalibreringscertifikater, kvalitetskontrol, validering, referenceværdier, manualer mv.
• Kopi af etikette for IMP
• Instruktioner for håndtering af IMP – herunder opbevaring, pakning, dispensering og disposition af IMP og forsøgsrelaterede materialer. Evt. analysecertifikater.
• Regnskab for IMP og forsøgsrelaterede materialer – sikre dokumentation af forbrug til sikring af sporbarhed af batch, forbrug og ”accountability”. Dvs. der føres regnskab med forbrug, både overordnet på site (beholdning) og på patientniveau, samt modtagekontrol/dokumentation.
• Afblindingsprocedure – beskrivelse af proceduren for ”emergency” kodebrud og rapportering
• (Pre-)Trial initiation monitoring report
• Work sheets/hjælpeskemaer udarbejdet at site – disse skal være versionsstyrede og signerede af investigator
• Delegation log – opgave og signaturliste over opgaver uddelegeret til kvalificeret personale
• Kildedataliste – det skal inden opstart af forsøget, være dokumenteret hvor kildedata findes. Det kan være journalnotat, papir-CRF, EKG udskrifter, dagbøger mv.
   

2. Under forsøget 

Følgende dokumenter skal løbende indsættes/opdateres I TMF under forsøget:

• Screeningslog – dokumentation for hvilke forsøgspersoner der er screenet i forbindelse med forsøget.
• Identifikationslog – liste over inkluderede forsøgspersoner. Skal opbevares strengt fortrolig
• ”Subject enrolment log” – til dokumentation for kronologisk inklusion vha. forsøgsnumre
• Site Staff Meeting/PI Oversight Log – Dokumentation for ugentlige møder i site team (log viser dato, deltagere og eventuelle emner). Log benyttes såfremt sponsor/CRO har et ønske herom, ellers sker disse udvekslinger løbende på uformel vis i site teamet.
• Signerede samtykkeerklæringer – indhentet iht. GCP og protokol inden forsøgsdeltagelse
• Kildedata dokumenter – dokumentation for forsøgspersonernes eksistens og integritet af forsøgsdata inkl. evt. journalnotater, hvis disse indeholder kildedata.
• Signerede, daterede og komplette CRF – disse vil ofte være i individuelle patientmapper
• Medicinregnskab – skal løbende holdes opdateret
• Temperatur log – hvis temperaturregistrering er påkrævet
• Investigators Brochure opdateringer
• Revisioner til godkendelse:
  • Protokol/amendments
  • CRF
  • Deltagerinformationer (kræver ofte indhentning af nyt samtykke fra forsøgspersonerne)
  • Annoncerings-/rekrutteringsmateriale
• Godkendelse fra Videnskabsetisk komite af amendments og notifikationer – herunder anmeldelser og korrespondance
• Godkendelse fra Sundhedsmyndighed af amendments og påkrævede notifikationer – herunder anmeldelser og korrespondance
• CV - for nye investigatorer eller øvrig personale
• Opdateringer af medicinske/laboratorie/tekniske procedure/tests - herunder ændringer ad grænseværdier/range
• Monitor visit rapporter – til dokumentation af site visits og evt. fund. Samt monitoreringslog
• Relevant kommunikation – mellem site og monitor og sponsor eks. signifikante diskussioner, protokolafvigelser mv.
• Safety rapportering (AE) – orientering af sponsor om SAE
• Interim eller årlige sikkerhedsrapporter til myndighederne – udarbejdes af sponsor

3. Efter afslutningen af forsøget 

Følgende dokumenter skal være til stede i TMF ved afslutning af forsøget

• Drug ”accountability” – endeligt regnskab for IMP. Dvs. dokumentation for hvad der er modtaget, brugt/udleveret til forsøgspersonerne, returneret fra forsøgspersonerne og returneret til sponsor
• Dokumentation for IMP destruktion – dokumentation for destruktion af brugt/ubrugt IMP
• Fuldende forsøgsperson identifikations kodelisten – i tilfælde af nødvendig follow-up.
• Kompensation til forsøgspersoner - eks. kørselsgodtgørelse (se bilag 1 for reglerne herom)
• Audit certifikat/inspektionsrapport – hvis der har været audit eller inspektion
• Close-out monitor rapport – skal arkiveres når close-out er fuldført
• Notifikation om end of trial til myndighederne
• Endelig studie rapport
   

4. Arkivering af TMF/essentielle dokumenter

Forskningsenheden opbevarer TMF, herunder kildedata for patienterne, i mindst fem år efter forsøgets afslutning jf. gældende national lovgivning. Dokumenterne skal dog opbevares i længere tid, hvis der er krav om dette i anden lovgivning eks. resultaterne skal indgå som en del af markedsføringstilladelsen, eller hvis det er aftalt med sponsor. Ofte vil opbevaringstiden derfor være mindst 15 år.

TMF og øvrige kildedata arkiveres på en sådan måde, at de kan stilles til rådighed for de kompetente myndigheder, så snart der anmodes herom. Data skal være opbevaret korrekt, hvilket vil sige aflåst med restriktiv adgang samt beskyttet mod fysisk skade bl.a. brand- og vandskadesikret.

Det er tilladt at anvende kommercielle arkiver eks. Iron Moutain. Sponsor har kun adgang til data efter anmodning hos PI. Det bør tillige være en del af kontraktforhandlingen, hvem der har ansvaret for betaling af opbevaringen på fjernarkiv, da forskningsenheden ikke har kapacitet til arkivering af kildedata fra patientmapper. TMF/site file ud over kildedata fra patientmapperne, opbevares jf. ovennævnte krav i forskningsenheden i den påkrævede periode. Der påsættes label på mapperyggen med dato for destruktion.

Af GCP-bekendtgørelsen fremgår det tillige, at medier, der anvendes til lagring af dokumenter m.v., skal opbevares på passende vis og være beskyttet mod tab og beskadigelse i den krævede opbevaringsperiode, samt at ændringer i dokumenterne m.v. skal dokumenteres eks. med audit trail.

Forsøgspersoners journaler skal opbevares i overensstemmelse med national lovgivning og i den maksimumsperiode, der tillades.af hospitalet, institutionen eller den private praksis.

Minimumsopbevaringsperioden er 10 år for patientjournaler fra seneste optegnelse jf. Journalførings-bekendtgørelsen.

Tilbage til top

Kvalitetsansvarlig i forskningsenheden (alternativ ansvarlig projektsygeplejerske), har det overordnede ansvar for kendskab til SOP’en, samt ansvar for kendskab til hvad en TMF skal indeholde. Det besluttes for hvert enkelt forsøg, hvem der har ansvaret for den løbende opdatering af TMF under forsøget.

Vejledningen er udarbejdet med sparing fra GCP-enheden ved Bispebjerg hospital.

Tilbage til top

Overordnede dokumenter:

ICH guideline for Good Clinical Practice

GCP Bekendtgørelsen §2 stk 12 + §17-19 samt bilag 2

Volumen 10 kap V ” Recommendation on the content of the trial master file and archiving”

EMA_Reflection paper on GCP compliance in relation to trial master files (paper and/or electronic) for management, audit and inspection of clinical trials

Journalføringsbekendtgørelsen

Øvrige dokumenter

Vederlag til forsøgspersoner

Skabeloner og vejledninger til Trial Master File

Enhedens egen samling af hjælpeark/skabeloner mv. findes på afdelingsdrevet: P:\D\Forskning\Forskningsenheden_del af Trial  Nation\Forsøgs relaterede dokumenter

Tilbage til top

Ingen

Tilbage til top