Thiopurin (Azathioprin og 6-Mercaptopurin)

Vejledning til behandling og kontrol

Tilbage til top

 

Tilbage til top

 

Tilbage til top

Azathioprin (AZA) og dennes prodrug 6-Mercaptupurin (6-MP) har immunmodulerende effekt og anvendes ved behandling af en lang række autoimmune sygdomme, transplantation og akut lymfatisk leukæmi.

AZA omdannes via en nonenzymatisk proces til 6-MP ved fraspaltning af imidazolgruppen. Herefter omdannes 6-MP meget forsimplet i tre retninger til:

 

• 6-thioguaninnukleotider (6-TGN)
• Methylmercaptopurin (MeMP)
• Thiouracil (TU)

 

 

 

Denne proces reguleres bl.a. af enzymet thiopurinmethyltransferase (TPMT), hvis aktivitet udviser bred genetisk betinget variation mellem individer og er uafhængig af alder og køn.

TPMT kan inddeles i 3 grupper:

Normal genotype (Wildtype og normal aktivitet):  89%.

Heterozygot genotype (intermediær aktivitet): 11%.

Homozygot deficient (ingen aktivitet): 0,3%.

 

6-TGN er den aktive metabolit og niveauet af denne har betydning for effekten af behandlingen.

TPMT har betydning for metabolismen og dermed det klinisk respons.

 

 

Hos patienter med normal TPMT kan det være svært at opnå klinisk effekt med standard doser af AZA og 6-MP, da metabolismen ”shuntes” mod dannelsen af MeMP og disse patienter kan med fordel behandles kombination af AZA og Allopurinol (ALLO). Herved undgås de bivirkninger, som er relateret til høj MeMP og samtidig øges niveauet af 6-TGN.

Omvendt skal man hos patienter med heterozygot genotype (intermediær aktivitet) reducere dosis af AZA og 6-MP med ca. 50%, mens behandling af patienter uden eller med meget lav TPMT-aktivitet er kontraindiceret.

 

6-TGN er den aktive metabolit, som virker dels ved at hæmme lymfoctytproliferationen ved inkorporering i DNA, og dels ved at øge apoptosen af T-lymfocytter.

Opstart af behandling:

 

• Homocygot Wildtype TPMT: Opstart behandling med AZA 50 mg i kombination med ALLO 100 mg
• Heterozygot genotype: Opstart behandling med AZA 50 mg (25-100 mg).
• Homozygot deficient: CAVE AZA/6-MP.

 

Patienter informeres skriftligt og mundtligt om kort- og langsigtede bivirkninger.

Anbefales vaccination mod influenza, pneumokokker og evt. HPV.

Anbefales at følge ”solråd”.

Kvinder anbefales at deltage i screening for livmoderhalskræft

(se patientinformation).

 

Kontrol og optimering:

Hæmatologi og levertal inkl. amylase og CRP måles hver 2. uge i 8 uger efter behandling er påbegyndt

eller efter dosisjustering, herefter hver 3. måned. Desuden ved mistanke om bivirkninger.

6-TGN og MeMP måles efter 6 uger.

6-TGN anbefales > 200-250 nmol/mmol Hgb (ca. 400 pmol/8*10⁸). Såfremt 6-TGN er lavere og patienten vurderes compliant øges AZA med 25 mg for at opnå dette, dog under hensyntagen til niveauet af leucocytterne.

Ved leucopeni må kontrol af blodprøver/dosis reduktion overvejes.

Ved 6-TGN > 500 nmol/mmol hgb overvejes at reducere AZA-dosis.

 

Bivirkninger:

Almindelige bivirkninger er kvalme, opkastning, leverpåvirkning, pancreatitis, led/muskelsmerter og feber. Bivirkningerne opstår typiske 3-6 uger efter opstart af behandling.

Ved disse bivirkninger overvejes skift fra AZA til 6-MP (AZA 50 mg = 6-MP 25 mg).

Ved svære bivirkninger til AZA f.eks pancreatitis må behandlingsforsøg med 6-MP undlades eller gøres med forsigtighed.

Såfremt ALLO giver kvalme, kan denne forsøges reduceret til 50 mg og hvis denne dosis ikke tolereres, må der gives monoterapi med AZA eller 6-MP (Wildtype TPMT: AZA 2-2,5 mg pr kg eller 6-MP 1-1,5 mg pr.kg).

På længere sigt ses øget risiko for infektioner (specielt virale), non-malign melanom hudkræft, cervical celleforandringer og lymfom (sjældent).

 

Graviditet/amning:

AZA/6-MP kan anvendes ved graviditet og amning.

Erfaring med ALLO under graviditet og amning er sparsom, men antallet af graviditet under denne behandling er voksende. Der er ikke set skadelig effekt af ALLO i forbindelse med graviditet/amning, hvilket patienterne skal informeres om. At stoppe en velfungerende behandling lige før eller under graviditet øger risiko for opblussen og kan potentielt skade fosteret. Opstart af thiopurin-behandling under graviditet anbefales som udgangspunkt ikke.

Tilbage til top

 

Tilbage til top

 

Tilbage til top

 

Tilbage til top