Børne- og Ungeafdelingen, AHH, har højt specialiseret funktion i behandling af kompliceret IBD i Region Hovedstaden, og modtager også patienter fra andre regioner, Færøerne og Grønland.

Baggrund for behandlingsstrategi

Mål: Denne strategi og behandlingsoversigt gælder for børn og unge med colitis ulcerosa (CU) og morbus Crohn (MC). Det er målet at opnå klinisk remission, normalisere livskvalitet (QoL), optimere vækst og pubertetsudvikling samtidig med at risikoen for medicin toxicitet minimeres. Heling af slimhinden (dyb remission) indgår også som et vigtigt mål, da det antages at have betydning for en god langtidsprognose. Gevinsten ved opnåelse ”dyb remission” skal dog afbalanceres over for risiko for bivirkninger som følge af den medicinske behandling.

Undersøgelsesprogram: For at kunne tage de rigtige behandlingsvalg er det vigtigt, at der er gennemført et korrekt undersøgelsesprogram: oesofago-gastro-duodenoskopi, ileokoloskopi og billeddiagnostik (MR) af tyndtarm (med mindre der er tale om en sikker CU). Endvidere skal der foreligge negative resultater af rektalpodning for patogene tarmbakterier, C difficile og for virus og parasitter.

Ved diagnose og inden opstart af behandling tages startprøver (standard prøver, quantiferon, TPMT geno og fænotype, Varicella, Cytomegalovirus og Ebstein Barr Virus antistoffer). Vaccinationsprogram gennemgås og suppleres forud for opstart af immunosuppresiva.

Undersøgelser - Diagnosen hviler på typiske fund ved:

Symptomer (oftest et eller flere af følgende: diarre, blod i afføringen, abdominalsmerter, vægttab, nedsat væksthastighed, forsinket pubertet, perianal sygdom)
Biokemi med abnorme fund: jernmangel(anæmi), hypoalbuminæmi, forhøjet CRP/SR, forhøjet f-calprotectin (typisk >250 og ofte betydeligt højere)
Endoskopi (øvre og nedre skopi og evt. kapselendoskopi)
Histopatologi (biopsier fra endoskopi eller operationspræparat)
Billeddiagnostik (MR af tyndtarm – evt. røntgen af tyndtarm med kontrast hos børn <5 år).

Behandling består af 2 faser: induktion af remission og vedligeholdelse

Induktionsbehandlingen varer i reglen 1-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandlingen er langvarig, minimum en længere årrække – evt. livslang (men valg af medicin kan ændres over tid). Der vil oftest være tale om behov for gentagne induktionsbehandlinger i forbindelse med recidiver.

Mange behandlingsvalg er fælles for CU og MC, men der er også vigtige forskelle. Behandlingsvalget baseres i reglen på symptomer fra tarmen og fund ved endoskopi og billeddiagnostik, men extraintestinale problemer (fx forsinket vækst og pubertet, leversygdom og ledsymptomer) påvirker også behandlingsstrategien. Den medicinske behandling skal altid suppleres med en vurdering af barnets/familiens behov for psykologiske eller sociale støtteforanstaltninger, information og oplæring. Planlægning af transition til voksen gastroenterologisk afdeling starter i 14-års alderen og løber frem til 18-års alderen, hvor transfer finder sted.

Kontrol og forløb

Patienter med mild sygdom ses til kontrol hver 6.-9.-12. måned med rutine blodprøver og f-calprotectin min 1 gang om året. Disse kan tilbydes e-Health monitorering.

Patienter med moderat sygdom ses 3-4 gange årligt inkl. rutineblodprøver, koncentrationsmålinger ved behov og f-calprotectin.

Patienter i biologisk behandling ses ved alle infusioner inkl. rutineblodprøver og ved behov koncentrationsmålinger og f-calprotectin.

Kontrolskopi udføres ved 1) recidiv, der ikke responderer på behandling med steroid eller biologiske lægemidler, 2) usikkerhed om IBD eller irritabel tyktarm som forklaring på symptomer, 3) før operation med tarmresektion/anlæggelse af stomi, 4) før start eller skift af biologisk behandling, 5) (6-)12 måneder postoperativt efter ileocoecal resektion og 6) surveillance efter 10 års sygdom og før ved ledsagende leversygdom.

Strategi for medicinsk behandling – Skematisk behandlingsoversigt

MORBUS CROHN (MC)

Standardbehandling er induktion af remission med flydende ernæring eller steroid, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med azathioprin. Tilstedeværelse af flere risikofaktorer kan dog modificere valget (se fodnoter). Skraveret felt betyder, at behandlingen er en valgmulighed. Monobehandling vil sædvanligvis tilstræbes, fraset infliximab, som kombineres med azathioprin.

###TABEL_1###

*CIR: controlled ileal release, MMX: multimatrix system (dog kun evalueret til CU)

**Risikofaktorer: dybe ulcerationer i colon, extensiv udbredelse (makroskopisk med væsentlige abnorme fund), udtalt vækstretardering (>-2,5 SD eller svært nedsat væksthastighed over 6-12 mdr), svær osteoporose, B2 eller B3 (fibrøs striktur eller penetrerende fistler), svær perianal sygdom.

###TABEL_2###

* Anti-TNF (Infliximab; ikke rutine valg ved adalimumab) kombineres med azathioprin initialt. AZA kan søges udtrappet efter 6 mdr, hvis der er klinisk remission og lav f-calprotectin

*** MTX kan vælges ved svigt/intolerance af azathioprin eller ved ledsygdom eller evt. hvis pt er EBV negativ.

###TABEL_3###

COLITIS ULCEROSA (CU)

Standardbehandling er induktion af remission med 5-ASA, evt. kombineret med steroid, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 5-ASA (+ azathioprin ved svigt af 5-ASA alene). Skraveret felt betyder, at behandlingen er en valgmulighed.

###TABEL_4###

###TABEL_5###

* Anti-TNF (Infliximab; ikke rutine med golimumab eller adalimumab) kombineres med azathioprin initialt. AZA kan søges udtrappet efter 6 mdr, hvis der er klinisk remission og lav f-calprotectint

###TABEL_6###

###TABEL_7###

Akut svær colitis:

- - Definition PCUAI > 65:
  - I.v methyl prednisolon 1-1,5 mg/kg per dag (max 40 (evt. 60 mg) givet på 1 dosis)
  - Stop 5-ASA ved indlæggelsen, når der gives iv steroid (ingen additiv effektivt og mulig forværring i diarre (sjældent)
  - Daglig PUCAI score og vægt
  - Oversigt over abdomen ved tiltagende ømhed, påvirket AT eller stigende abdominalomfang - radiografisk påvisning af colon transversum diameter > 5.6 cm (eller > 4 cm ved alder < 10 år)
  - Blodprøver dagligt eller hver 2. dag (hæmoglobin, albumin, L+D, CRP)
  - Quantiferontest (som forberedelse til opstart af Infliximab) tages, hvis den ikke foreligger i forvejen (fx taget ved primær diagnose)
  - Vurder hydrering og ernæring.

Strategi:

Dag 3: PCUAI < 45: patient fortsætter iv behandling uden yderligere og revurderes dag 5.

PCUAI > 45: patient skal informeres om second line terapi herunder infliximab og kirurgi. Gas kir afd. skal informeres og evt. bestilles kirurgisk tilsyn mhp information om mulig kolektomi. Overvej fornyet koloskopi obs CMV (biopsier til CMV diagnostik kan også tages under sigmoideoskopi).

Dag 5: PUCAI > 65 – patient skal have second line terapi.

35> PUCAI< 65 patient kan fortsætte yderligere 2-5 dage med iv steroid før evt second line terapi.

PCUAI < 35 patient fortsætter med tablet prednisolon og følger aftrapningsplanen nedenfor.

NB! Behandlingsplan og monitorering skal altid konfereres med en af de pædiatriske gastroenterologer.

Infliximab 5-10 mg/kg gives normal 0-2-6 uger, og herefter hver 8. uge.

Man kan ved svær CU vælge at give behandlingen accelereret: 0-1-4 og herefter hver 8. uge.

Man kan vælge kun at give induktion af infliximab som bro til anden behandling (5-ASA /Azathioprin).

Infliximab monitorering

Infliximab koncentrationen kan måles under induktionen, men skal altid måles første gang der er et 8 ugers interval. Måler man koncentrationen lige inden 2. behandling skal den være 28 og lige inden 3. behandling 18. Problemet er, at vores aktuelle laboratoriemålinger ikke måler højere værdier end 20. Det giver således ingen mening at måle koncentration før lige inden 3. behandling.

De enkelte præparater

5-ASA og Sulfasalazin

Præparater

Asacol: Tbl. á 400, 800 mg og 1600 mg, Supp á 500 mg, Klysma á 1000 mg

Mezavant: Tbl. á 1200 mg

Pentasa: Tbl. á 500 og 1000 mg, som kan opslæmmes i væske, Sachet á 1000 og 2000 mg (= små korn), supp á 1000 mg, Klysma á 1000 mg, Klysma á 4000 mg (kræver udleveringstilladelse)

Dipentum: Kaps. á 250 mg, Tbl á 500 mg

Premid: Kaps. á 750 mg

Salofalk: Granulat á 1500 mg. Rektalskum á 1000 mg

Mesasal: Tbl. á 250 mg, Supp á 500 mg

Salazopyrin: Tbl. á 500 mg samt mikstur (magistrelt fremstillet)

Indikationer: 5-ASA bruges ved mild til moderat CU. Kan i sjældne og specielle tilfælde forsøges ved mild (colon) Crohn.

Kontraindikationer: Allergi

Dosis: 50-70 mg/kg/dg, fordelt på 1-2 doser. Typisk dosering er 1600-3600 mg dgl. Brug opslæmmet Pentasa (tbl eller sachet) eller åbnede Dipentum kapsler til børn, der ikke kan sluge tabletter. Patienter med distal CU kan tillægges behandling med supp (virkning i rectum) eller klysma (virkning op til ve fleksur):1 g og til svær colitis evt. 4 g ved sengetid, der kan suppleres med suppositorium om morgenen. Der er ikke tidsbegrænsning for rektal behandling, men oftest benyttes behandling hver aften i 2-4 uger, efterfulgt af hver 2. aften i 2-4 uger. Sulfasalazin kan benyttes til IBD patienter med ledsymptomer, men har større risiko for bivirkninger end almindelige 5-ASApræparater.

Kontrol under behandlingen: Urin stix, kreatinin og karbamid skal kontrolleres ved start og min. en gang årligt. Sulfasalazin kræver monitorering af blodprøver (hæmolyse, leverpåvirkning, agranulocytose).

Information: 5-ASA er vidtgående atoksisk. I sjældne tilfælde kan muligvis ses paradoks reaktion på 5-ASA, således at symptomerne forværres.

Der forefindes forskellige forskningsresultater angående beskyttende effekt af 5-ASA mod celleforandringer i tyktarmen. Der er således en mulig beskyttende effekt.

Interaktioner: Samtidig behandling af 5-ASA med azathioprin eller mercaptopurin kan øge risikoen for knoglemarvsdepression hvorfor monitorering af rutineblodprøver og metabolitter er nødvendig.

Systemisk steroid behandling

Præparat:

Prednisolon tablet, Solu-medrol injektion, Budesonid (CIR og MMX)

Indikation: Prednisolon eller Solu-medrol ved moderat til svær sygdom. Budesonid bruges til mild-moderat MC der er lokaliseret i terminale ileum og coecum/colon ascendens.

Kontraindikation: Pågående infektion, medmindre denne samtidig behandles. En relativ kontraindikation er tidligere svære bivirkninger (f.eks hypertension, strækmærker, svær psykisk reaktion)

Dosis: Prednisolon/Solu-medrol 1 mg/kg (max 1,5 mg/kg) (normal max-dosis er 40 mg og må ikke overstige 60 mg dagligt – ikke evidens for bedre effekt ved højere dosis). Gives x 1 dagligt. Aftrapning i henhold til nedenstående tabel (som dog kan individualiseres og evt. afkortes):

Budesonid 9 mg (max 12 mg) dagligt i 4 uger og herefter trappes ned over 10-12 uger typisk med 3 mg per måned.

Screening forud for behandling: Ingen

Information: Informeres om de almindeligste bivirkninger såsom: øget infektionsrisiko (obs har pt haft sikre skoldkopper?), øget appetit/reversibel vægtstigning, acne, psykisk uro og forstyrret søvn, behov for ekstra kalk/D-vitamin og strækmærker

Kontrol under behandling: Ved behandling med >=10 mg dgl efter 2 mdr, skal der checkes klinisk for strækmærker, BT og urinstix

Supplerende behandling: Der gives supplerende kalk og D-vitamin (fx Unikalk Silver eller Forte: 1 tbl dgl)

Lokal behandling med 5-ASA og steroid af CU og MC

Præparat:

5-aminosalicylsyre (5-ASA): Suppositorier à 500 mg (Asacol) og à 1 g (pentasa), rektalvæske à 1 g (Asacol, Pentasa), rektalvæske á 4 g (pentasa), Colifoam à 100 mg, Entocort 2 mg tabletter til opblanding i rektalvæske. Prednisolon suppositorier à 10 mg.

Indikation: Lokal 5-ASA bruges til induktion af remission samt vedligeholdelse af remission (i kombination med oral 5-ASA behandling) af mild til moderat aktiv proktit eller venstresidig (til venstre colon fleksur) CU svarende til en PCUAI score på mellem 10-64. Steroidpræparater bruges ved manglende effekt af 5-ASA eller 5-ASA intolerans hos CU patienter. Hos MC-patienter kan steroidbehandling bruges ved sygdom i rektum og/eller sigmoideum (oftest i kombination med anden behandling).

Kontraindikationer: 5-ASA: Allergi. Steroidpræparater: truende tarmperforation, lokal bakteriel eller viral infektion.

Dispenseringsform:

Dosis: CU: Som tommelfingerregel: suppositorier bruges ved sygdom i rekto-sigmoideum, klysma kan bruges ved sygdom strækkende sig op til venstre fleksur.

5-ASA: 25 mg/kg (op til 1 g) x 1 dagligt i 2-4 uger herefter hver anden dag i 14 dage (evt. 28 dage ved effekt). Suppositorier og klysma gives inden sengetid. Ved behov doseres suppositorium om morgenen og klysma ved sengetid. Ved svær sygdom distalt for venstre fleksur kan 4 g klysma gives.

Steroidpræparater: Budesonid skum 2 mg x 1-2 dagligt i 2-3 uger, herefter hver anden dag i 2-3 uger. Entocort klysma 2 mg x 1 dagligt i 4 uger, evt efterfulgt af hver anden aften i 4 uger. Prednisolon suppositorier 10 mg x 1 dagligt i 2-4 uger.

Kontrol under behandling: Ingen

Flydende ernæringsterapi til Morbus Crohn

Ernæringsbehandlingen er en metode til at opnå kontrol med inflammationen, symptombedring og optimering af vækst.

Ernæringsbehandlingen varer i 6 uger. De første 4 uger må barnet/den unge kun drikke ernæringsdrikke, postevand og tygge sukkerfrit tyggegummi. De 4 uger bliver efterfulgt af ca. 2 uger, hvor almindelig mad gradvist genintroduceres.

Diætisten udregner, hvilken mængde af ernæringsdrikke patienten skal have. Der udregnes energi og proteinbehov ud fra en dækning på 100% af det raske barn/den unges behov. Oftest vil det være mellem 5-8 ernæringsdrikke pr dag. Familien vejledes i at fordele drikkene over dagen for at sikre, at patienten ikke bliver meget sulten, og derefter har svært ved at drikke sig mæt.

Under ernæringsbehandlingen anvendes fuldgyldige og ikke fuldgyldige ernæringsprodukter med helprotein. Der anvendes normalt ikke nedbrudte proteiner. Ernæringsprodukterne må gerne indeholde fibre.

Familierne får smagsprøver med hjem fra både Nutricia, Nestle og Fresenius Kabi alt efter barnets/den unges smagspræferencer. Der må gerne anvendes fuldgyldige produkter som juicevarianterne, men disse må maximalt udgøre halvdelen af den dosis, der er udregnet til patienten.

Når det er blevet klart, hvilke produkter, der foretrækkes, laves en grøn ernæringsrecept. Den grønne recept skal udleveres i papirform og skal sikre, at familien får dækket 60% af betalingen, blot ved at have den grønne recept. Recepten faxes til fx ###NAVN###, ###NAVN### & ###NAVN### eller Mediq Danmark, hvor familien efterfølgende kan bestille produkterne selv over mail eller telefon.

Lægen søger socialforvaltningen vedr. godtgørelse af de resterende 40%.

Udtrapningen fra ernæringsbehandlingen skal foregå langsomt over 2 uger for at vænne mave og tarme til at arbejde med rigtig mad igen. Familien får vejledning i dette af klinisk diætist, oftest i den sidste uge af ernæringsbehandlingen.

Principperne for udtrapningsplanen er:

Først ernæringsdrikke, herefter mad
Undgå rå frugt og grønt i starten
Fiberfattig mad
Ikke for fed mad
Undgå saltet og røget mad
Små portioner er vigtigt.

Fordelen ved ernæringsbehandling er, at den er fri for bivirkninger. Ulempen ved ernæringsbehandling er, at ernæringsprodukterne kan, for nogen, have en ubehagelig smag og lugt, og derfor være svært for et sygt barn/ung at indtage.

Enkelte vælger at få anlagt nasalsonde og herigennem får ernæringsdrikke eller sondemad i de 4 uger.

###TABEL_8###

Link til pjece: Ernæringsbehandling af Crohns sygdom

Azathioprin (AZA) og Methotrexat (MTX) = Immunsuppressiva

Præparater:

Azathioprin (tablet), 6-Mercapto-purin (MP; tablet), Xaluprine (6-MP; flydende)
Methotrexat (tablet og injektion)

Azathioprin (AZA)

Præparater:

Azathioprin (tablet), 6-Mercapto-purin (MP; tablet), Xaluprine (6-MP; flydende)

Indikationer: Immunsuppressiva benyttes ikke til induktion, men alene som vedligeholdelseshandling af remission af både MC og CU. AZA (og muligvis MTX) kan bruges som postoperativ profylakse ved MC. AZA forstærker behandlingseffekten af infliximab ved MC (muligvis også MTX) og CU (MTX er uden effekt ved CU). MTX kan være et godt valg til patienter med samtidig ledsygdom.

Udlevering: Alle immunsuppressiva udleveres til patienterne fra hospitalet

AZA kan have effekt allerede efter 1 måned, men har ofte først sin fulde virkning efter 3-4 måneder og der skal derfor altid gives en bro til denne behandling i form af prednisolon, budesonid, ernæringsterapi, biologisk behandling evt. kombineret med lokal 5-ASA.

Forprøver: Inden opstart af AZA skal der normalt måles TPMT geno og fænotype, VZV samt EBV- og CMV status (indeholdt i HH IBD start blodprøver).

Forholdsregler: Patienter, der er EBV IgG negative, kan have øget risiko for lymfoproliferativ sygdom under denne behandling. Generel vaccinationsstatus opdateres inden opstart af immunosuppressiva, især mhp VZV.

Dosis: Azathioprin 2-3 mg/kg/dg

Kontrol: Blodprøver efter 14 dage, 1 måned og 2 måneder. Hvis alt er normalt, skal kontrol fortsættes hver 3.-4. måned. Ved usikker compliance eller tegn på behandlingssvigt måles metabolitter (6TGN og MeMP) (indeholdt i HH imu konc).

Hvis patienten er heterocygot genotype (TPMT), skal der gives reduceret dosis (startdosis 1mg/kg/dg) og koncentrationen af metabolitter skal monitoreres 1 måned efter opstart. Homocygote skal ikke have AZA.

Fortolkning af AZA metabolitter:

Resultatet af Azathioprin metabolitter angives i 2 forskellige enheder (NB! Der er forskellige terapeutiske intervaller afhængig af enheder):

pmol/8 x 10⁸erythrocytter
nmol/mmol Hgb

Ad 1 (pmol/8 x 10⁸erythrocytter)

###TABEL_9###

Ad 2 (nmol/mmol Hgb)

###TABEL_10###

Hvis 6TGN falder under 235 pmol/8 x 10⁸erythrocytter/ 200 nmol/mmol Hb kan man tillægge allopurinol.

Allopurinol er en Uratsyntesehæmmer, som bruges ved arthritis urica. Da den har interaktion med metabolismen af AZA/6MP, bruger vi allopurinol i de tilfælde hvor vi har en høj koncentration af MeMP og lav koncentration af E-TGN, da den hæmmer dannelsen af MeMP og derved får man øget koncentrationen af E-TGN. Hvis Allopurinol opstartes skal dosis af AZA/6MP reduceres til 25%-33% af nuværende dosis.

Allopurinol findes i 100 mg tabletter samt magistrelt fremstillet mixtur 25 mg/ml. Dosis er 100 mg x 1 dagligt ved vægt > 50 kg og 50 mg x 1 dagligt ved vægt < 50 kg (f.eks 100 mg tabletter hver anden dag). Bivirkninger til Allopurinol er gastroinstestinale gener (diare, kvalme og opkastninger) samt hududslæt.

Information om mulige AZA bivirkninger

Almindelige
- kvalme/opkastninger/mavesmerter – optræder straks (cirka 10%)
- lysfølsomhed: begræns solbadning og benyt solcreme med høj beskyttelsesfaktor
- let påvirkning af leverblodprøver.
Alvorlige, men sjældne: øget infektionsrisiko – lægebesøg ved feber, der varer > 1-2 dage eller påvirket AT og kontrol af blodprøver (knoglemarvssuppression?) – optræder ofte efter længere tids behandling og kan være uafhængig af metabolitniveau
Alvorlige og uhyre sjældne: statistisk målbar øget kræftrisiko: non-melanom (ikke modermærke) hudkræft og lymfekræft, men risikoen er stadig uhyre lav. Nedsat risiko for kræft i tyktarmen
Behov for blodprøvekontrol under behandlingen for at følge blodtal og levertal.

Håndtering af bivirkninger

Kvalme: Kan nogle gange løses ved at skifte fra AZA til MP.

Forhøjede levertal (ALAT forhøjelse x 2): Er ofte forbigående og gentages indenfor 14 dage uden dosisændring. Vedvarende forhøjelse udredes for kompliceret leversygdom (IBD kan i sig selv også give forhøjede levertal).

Leukopeni: Ved udtalt neutropeni (< 0,5 mia/L) skal dosis reduceres evt. seponeres. Ved mild neutropeni skal det blot følges.

Amylase forhøjelse: Kan ses som et resultat af sygdommen. Ved fortsat stigning, meget høje værdier eller symptomer i form af mavesmerter skal AZA seponeres og det kan ikke bruges igen. Det giver ikke mening at skifte til MP i denne forbindelse.

Knoglemarvssuppression: Seponering (evt. indlæggelse og iv antibiotika) og skift til anden behandling.

Mercaptopurin (50 mg tablet) gives på samme indikation som AZA, hvis AZA giver anledning til svær kvalme/opkastninger i en dosis på 1-1,5 mg/kg/dg og følger i øvrigt retningslinjerne for AZA. Inden skift til MP skal man have pauseret AZA i 3 dage til kvalmen er forsvundet og (normalt) have reintroduceret AZA igen med recidiv af kvalme.

Xaluprine (mercaptopurin mikstur: 20 mg/ml): Benyttes til de patienter, der ikke kan indtage AZA/MP tabletter. Dosis 1-1,5 mg/kg/dg og følger retningslinjer som for AZA.

Methotrexat (MTX)

MTX virker ligesom AZA langsomt, og derfor skal der også her bruges en bro med anden behandling indtil effekt.

Kontraindikation: Graviditet og graviditetsønske (gælder også for partner), pågående infektion, nedsat nyrefunktion.

Forprøver: Rutine blodprøver (som for AZA, men inkl kreatinin og karbamid) samt urinstix (2-3 x årligt).

Dosis: 1 gang ugentligt (p.o, s.c. (obs dosis pen)) 15 mg/m2 (op til 25 mg),

Evt. vejledt af vægt: 20-29 kg: 10 mg/uge; 30-39 kg: 15 mg/uge¸40-59 kg: 20 mg/uge¸40-59 kg: 20 mg/uge; 50 kg +: 25 mg/uge

Ved opstart gives halv dosis 1. uge, ¾ dosis 2. uge og herefter fuld dosis.

Grundet hyppig forekomst af kvalme i starten af behandlingen anbefales det at give ondansetron før indtagelse af medicin ved de først 4 doser. Kvalme kan også reduceres ved administrering sc.

Supplerende behandling: Der skal altid ordineres folat samtidig med MTX. Folat kan enten tages dagligt 1 mg (undtagen dagen hvor MTX tages) eller gives én gang ugentlig 5 mg.

Information om mulige bivirkninger:

Information om risiko ved graviditet (forebyggelse i fertil alder et absolut krav).

Hyppige: kvalme, evt. influenza-lignende gener, påvirkede levertal.

Mere sjældne: Infektioner

Forhøjet MCV ses ofte og er ikke en bivirkning

Kontrol: Rutine blodprøver 4 gange årligt samt urinstix (2-3 gange årligt).

Håndtering af bivirkninger

Kvalme: Kan nogle gange løses ved at skifte fra AZA til MP.

Leukopeni: Ved udtalt neutropeni (< 0,5 mia/L) skal dosis reduceres evt. seponeres. Ved mild neutropeni skal det blot følges.

Knoglemarvssuppression: Seponering (evt. indlæggelse og iv antibiotika) og skift til anden behandling.

Xaluprine (mercaptopurin mikstur: 20 mg/ml): Benyttes til de patienter, der ikke kan indtage AZA/MP tabletter. Dosis 1-1,5 mg/kg/dg og følger retningslinjer som for AZA.

Biologisk terapi

Infliximab

Indikation: Moderat – svær MC eller CU (ved svigt af 1.valgs præparater eller ved svær primær sygdom (se oversigtskema) og akut svær CU (ved svigt af iv steroid). Evt. som postoperativ profylakse ved MC.

Kontraindikation: Pågående infektion, tuberkulose, visse neurodegenerative sygdomme

Dosis: Start: 5 mg/kg iv uge 0, 2 og 6. Derpå evaluering af respons og stillingtagen til evt. vedligeholdelsesbehandling, som normalt følger samme dosering hver 8.uge. Der rundes af til nærmeste dosis, som er delbart med 100.

Ved senere ønske/behov for individualisering kan dosisinterval varieres mellem 4 og 12 uger, vejledt af klinik, f-calprotectin og måling af Ifx-dalkoncentration (ideelt >5 ug/ml ved luminal sygdom; > 10 ved svær, aktiv fistelsygdom (gælder ikke nødvendigvis ukomplicerede analfistler).

Ved behov for hurtig respons (fx akut svær sygdom) kan benyttes accelereret regime (evt. med øget dosis 10 mg/kg) uge 0, 1 og 4 (koncentrationsmåling af IFX inden stillingtagen til uge 4 dosis). Ved meget lav se-albumin kan dosis 10 mg/kg også være hensigtsmæssig (husk dosisreduktion, når se-albumin stiger).

Indikation for opstart af Infliximab afkonfereres med anden gastroenterologisk speciallæge og skal dokumenteres i SP før opstart og kan indeholde følgende:

Diagnose
Sygdomsforløb – kronisk aktiv, kronisk kontinuerlig, akut
Sygdomslokalisation –ofte er det relevant med nye skopi(er) og MR før opstart af biologisk behandling
Forudgående behandling – dependens, intet respons?
Vækstproblem? – hvis ja, så IgF1 + røntgen af ve hånd (knoglealder) + Tanner status + evt. pubertetshormoner (LH, FSH, testosteron, østrogen)
Tilsigtet behandlingsvarighed – før næste status
Check for tegn på pågående infektion (normalt kontraindikation), check om der screenet tidligere for TB med quantiferontest og gentag evt. ved behov.

Kontrol under igangværende behandling:

PUCAI/abbrPCDAI: Ved hver infusion

Blodprøver: Tilstræbes ved hver infusion: rutine blodprøver.

F-calprotektin: Tilstræbes forud for hver infusion.

Medicinsk strategi:

Comboterapi: Er standardvalget, idet infliximab kombineres med AZA/MTX. Aftrapning af AZA/MTX kan forsøges, når der har været klinisk og biokemisk ro i sygdommen i mindst 6 måneder.

Mindst 1 gang om året gennemgås med familien, om indikationen for biologisk behandling stadig er til stede, om resultatet berettiger fortsat behandling eller om dyb remission (normal aktivitetsindeks og f-calprotectin) tillader pausering. Flere studier har vist, at infliximab kan genoptages efter pausering uden at resultatet forringes.

Ved behandlingssvigt:

Defineres som behov (vurderet ud fra PUCAI/abbrPCDAI og biokemi) for tiltagende dosis af infliximab og/eller mindsket interval mellem infliximab infusioner.

Blodprøver suppleres med: Infliximab niveau og antistoffer. Vi stiler mod en dalkoncentration > 5 ved CU og luminal MC, mens at vi ved fistler stiler mod en dalkoncentration > 10.

Der overvejes om fornyet gastro/koloskopi og evt. MR af tyndtarmen er indiceret med henblik på at gøre status over inflammationsgrad og lokalisation af sygdom.

Disse overvejelser og resultatet heraf dokumenteres i SP forud for evt nyt terapivalg: 1) andet biologisk medikament eller 3) operation. Ernæringsterapi og steroidkure kan iværksættes uden forudgående skopier.

Behandling ved infusionsreaktion:

Stop infusionen af infliximab
Ilt nasalt, mål SAT, BT og P
Inj Solu-medrol 20 mg (<30 kg) og 40 mg (>30 kg)
Inj Tavegyl 0,5 mg (< 30 kg) og 1 mg (>30 kg)
Evt. Adrenalin 0,5 mg intramuskulært.
Infusionen kan evt. genoptages langsomt
Forholdsregler næste infusion: dagen før og på infusionsdagen startes med tablet prednisolon 25 mg dagligt og tablet cetirizin 10 mg.

Forholdsregler

Infusionsbehandling med biologiske lægemidler gennemføres som hovedregel i dagtiden og kun undtagelsesvis i vagten.

Ved ordination af infusionsbehandling med biologiske lægemidler ordinerer lægen samtidig ”anafylaksi pakke” i medicinmodulet.

Der kræves ikke lægetilstedeværelse ved opstart af behandlingen.

I tilfælde af feber eller alvorlig infektion skal familien kontakte afdelingen med henblik på evt. udsættelse af infliximab infusion og evt. undersøgelse af, hvorfor barnet/ den unge har feber/infektion.

Det tilstræbes, at der er 2 uger mellem infliximab infusion og operationer, men akutte operationer gennemføres.

Adalimumab

Præparat: Adalimumab: engangssprøjter á 20 og 40 mg og injektionspenne á 20 og 40 mg og 80 mg. Opbevares mellem 2-8 grader C. Udleveres fra hospitalet.

Indikation: Som for infliximab

Kontraindikation: Pågående infektioner, tuberkulose, moderat til svær hjerteinsufficiens

Dispenseringsform: Subkutan injektion

Dosis af adalimumab: (Induktion/vedligeholdelse/intensivering):

###TABEL_11###

Der vil være børn med vægt omkring 40 kg, for hvem 4 injektioner vil være belastende, hvorfor der kan vælges uge 0: 120, uge 2: 80, vedligeholdelse: 40 mg

Ved uge 8-10: evaluering af respons og stillingtagen til evt. vedligeholdelsesbehandling,

Resumé før opstart i SP:

Som for infliximab.

Kontrol af igangværende behandling:

Som for infliximab.

Medicinsk strategi:

Monoterapi: Adalimumab gives almindeligvis som monoterapi

Comboterapi: Det er ikke dokumenteret, at der opnås bedre behandlingsresultat ved at kombinere adalimumab med azathioprine/methotrexate. Comboterapi kan dog forsøges ved svær MC og CU. Aftrapning af AZA/MTX kan forsøges, når der har været klinisk og biokemisk ro i sygdommen i mindst 6 måneder.

Ved behandlingssvigt:

Defineres som mindsket interval af adalimumab injektioner =1 uges interval mellem injektionerne uden respons.

Rutineblodprøver suppleres med: adalimumab-niveau og antistoffer

Der overvejes om fornyet gastro/koloskopi og evt. MR af tyndtarmen er indiceret med henblik på at gøre status over inflammationsgrad og lokalisation af sygdom før evt. skift af terapi.

Denne overvejelse dokumenteres i SP og resultatet heraf dokumenteres forud for valg af ny terapi: 1) anden biologisk medikament eller 2) operation. Ernæringsterapi og steroidkure kan iværksættes uden forudgående skopier.

Sygeplejevejledning

Introduktion til behandling og hjemmebehandling:

Ved opstart udleveres:

Skriftligt patientmateriale
Træningspen.

Introduktion til injektionen

Anafylaksiæske medbringes på stuen
Pennen skal tages ud af køleskabet 15-20 minutter før injektionen. Kontroller udløbsdato på pakningen og kontroller gennem vinduet på pennen, at opløsningen er klar og farveløs
Der kan med fordel lægges noget køligt (et fryseelement pakket ind i en stofble) på injektionsstedet 10 min. før injektion gives for at reducere smerte/svien
Lattergas og midazolam kan anvendes som sedation ved injektionen
Aftal med patienten, hvem der gør hvad den første gang, og hvordan oplæringen skal foregå de følgende gange. Nogle gange føler den unge, at det er rarest, hvis en af forældrene oplæres i at give det i første omgang, til den unge selv har vænnet sig til det. Injektionerne kan også gives hos egen læge
Brug træningspennen de første gange, så patienten føler sig tryg, inden den rigtige injektion gives. Der kan øves på en appelsin
Følg anvisningen i det udleverede skriftlige patientmateriale. Patienten observeres efterfølgende i 20 minutter, inden de forlader afdelingen.

Hjemmebehandling

Når familien føler sig tryg ved behandlingen kan den foregå hjemme.

Der udleveres 4-8 injektionspenne pr. gang.

Medicinen opbevares midt i køleskabet derhjemme, ikke op ad bagvæggen og skal forblive i æsken for at være beskyttet mod lys. Høj kanylebøtte til brugte penne udleveres og afleveres når fyldt i afd. Eller på apotek.

Patienten/familien informeres om at ringe 112, hvis der opstår symptomer på anafylaksi i forbindelse med adalimumab injektion.

Forholdsregler

I tilfælde af feber eller alvorlig infektion skal familien kontakte afdelingen med henblik på evt. udsættelse af adalimumab injektion og evt. undersøgelse af, hvorfor barnet/ den unge har feber/infektion.

Det tilstræbes at der er 2 uger mellem adalimumab og operationer, men akutte operationer kan gennemføres.

Golimumab

Præparat: Engangssprøjter á 50 mg og injektionspenne á 50 og 100 mg. Opbevares mellem 2-8 grader C. Udleveres fra hospitalet.

Indikation: Som for infliximab.

Kontraindikation: Pågående infektioner, tuberkulose, moderat til svær hjerteinsufficiens.

Dispenseringsform: Subkutan injektion.

Dosis:

###TABEL_12###

Ved uge 6-10: evaluering af respons og stillingtagen til evt. vedligeholdelsesbehandling,

Resumé før opstart i SP: Som for infliximab.

Kontrol af igangværende behandling: Som for infliximab.

Medicinsk strategi:

Der benyttes almindeligvis monoterapi.

Ved behandlingssvigt:

Defineres som mindsket interval mellem infusioner. Optimalt dalniveau i serum er >1,4 ug/ml

Der overvejes om fornyet gastro/koloskopi og evt. MR af tyndtarmen er indiceret med henblik på at gøre status over inflammationsgrad og lokalisation af sygdom.

Denne overvejelse og resultatet heraf dokumenteres forud for ny terapi: 1) anden biologisk medikament eller 2) operation. Ernæringsterapi og steroidkure kan iværksættes uden forudgående skopier.

Vedolizumab

Indikation: Moderat til svær inflammatorisk tarmsygdom, der ikke responderer på konventionel terapi inklusive infliximab. Effekten er bedst dokumenteret ved CU.

Kontraindikation: Alvorlige infektioner.

Dispenseringsform: Intravenøs indgift.

Dosis: Der gives sædvanligvis 300 mg både ved induktion og vedligeholdelsesbehandling. Mindre børn gives reduceret dosis (5 mg/kg eller 177 mg/m2 overflade) efter konference. Gives uge 0,2,6 som induktionsbehandling og herefter hver 8. uge som vedligeholdelsesbehandling. Ved inkomplet behandlingsrespons kan intervaller rykkes til hver 4 uge.

Efter uge 14 eller 24: evaluering af respons og stillingtagen til evt. vedligeholdelsesbehandling (der kan være sent behandlingsrespons helt op til 24 uger efter start)

Resumé før opstart i SP: Som for infliximab.

Kontrol af igangværende behandling: Som for infliximab.

Medicinsk strategi:

Monoterapi: Vedulizumab gives almindeligvis som monoterapi.

Ved behandlingssvigt:

Der overvejes om fornyet gastro/koloskopi og evt. MR af tyndtarmen er indiceret med henblik på at gøre status over inflammationsgrad og lokalisation af sygdom.

Denne overvejelse og resultatet heraf dokumenteres forud for ny terapi: 1) anden biologisk medikament eller 2) operation. Ernæringsterapi og steroidkure kan iværksættes uden forudgående skopier.

Ustekinumab

Præparat: Til sc og iv brug: Inj 45 og 90 mg; Inf. 130 mg.

Indikation: Moderat til svær inflammatorisk tarmsygdom, der ikke responderer på konventionel terapi inklusive infliximab. Effekten er bedst dokumenteret ved MC.

Kontraindikation: Pågående infektioner.

Dispenseringsform: Subkutan injektion eller intravenøs infusion.

Dosis:

###TABEL_13###

Efter uge 8 eller 20: Evaluering af respons og stillingtagen til evt. vedligeholdelsesbehandling

Resumé før opstart i SP: Som for infliximab.

Kontrol af igangværende behandling: Som for infliximab

Medicinsk strategi:

Der benyttes almindeligvis monoterapi.

Ved behandlingssvigt:

Der overvejes om fornyet gastro/koloskopi og evt. MR af tyndtarmen er indiceret med henblik på at gøre status over inflammationsgrad og lokalisation af sygdom.

Denne overvejelse og resultatet heraf dokumenteres forud for ny terapi: 1) anden biologisk medikament eller 2) operation. Ernæringsterapi og steroidkure kan iværksættes uden forudgående skopier.

Vacciner

Vaccinationsstatus bør vurderes hos nye IBD-patienter (herunder måling af VZ-antistof, som er inkl. i IBD-start pakken). Manglende vaccinationer bør indhentes snarest (se dog nedenfor vedr. levende vacciner). VZ-negative patienter overvejes tilbud om VZ-vaccine (se nedenfor vedr. forbehold) eller VZ-vaccine kan evt. gives til søskende, som ikke har haft skoldkopper. Patienter født før 2007 opfordres til pneumokokvaccination.

Ikke-levende vacciner kan gives uafhængig af evt. behandling med immunsuppressiva eller biologiske lægemidler (bør dog undgås under svær sygdomsaktivitet).

Levende vacciner (MFR, VZ, Calmette, gul feber) bør ikke gives de sidste 3 uger inden eller de første 3 måneder efter behandling med immunsuppressiva eller biologiske lægemidler.

Ved behandling med immunosuppressiva og biologisk terapi anbefales influenza vaccination.

Ansvar og organisation

Det enkelte forløb varetages eller superviseres altid af speciallæge i pædiatri. Afdelingsledelsen har det overordnede ansvar.

Bilag

Abbreviated Pediatric Crohn's Disease Activity Index.pdf

Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index.pdf

Referencer

Endoscopy in Paediatric Inflammatory Bowel Disease: A Position Paper on Behalf of the Porto IBD Group of ESPGHAN JPGN 2018;67: 414-430

Use of Biosimilars in Paediatric Inflammatory Bowel Disease: An updated Position Statement on behalf of the IBD Porto Group of ESPGHAN JPGN 2019;68: 144-153

Management of paediatric ulcerative colitis, Part 2: acute severe colitis; an evidence-based consensus guideline from ECCO and ESPGHAN JPGN 2018;67: 292-310

Management of paediatric ulcerative colitis, Part 1: ambulatory care- an evidence-based guideline from ECCO and ESPGHAN JPGN 2018;67: 257-291

Nutrition in Paediatric Inflammatory Bowel Disease: A Position Paper on Behalf of the Porto IBD Group of ESPGHAN JPGN 2018 Ahead of Print

Surgical Management of Crohn Disease in Children: Guidelines From the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64(5):818-835

ESPGHAN Revised Porto Criteria for the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents - J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58 (6): 795-806

IBD, kronisk inflammatorisk tarmsygdom hos børn og unge

Baggrund for behandlingsstrategi

Undersøgelser - Diagnosen hviler på typiske fund ved:

Behandling består af 2 faser: induktion af remission og vedligeholdelse

Kontrol og forløb

MORBUS CROHN (MC)

COLITIS ULCEROSA (CU)

De enkelte præparater

5-ASA og Sulfasalazin

Lokal behandling med 5-ASA og steroid af CU og MC

Infliximab

Sygeplejevejledning

Golimumab

Ustekinumab

Ansvar og organisation

Bilag